由脑小血管病相关脑白质损伤引起的步态障碍的中西医研究进展

朱心怡，王雨晴，张昕洋，黄晶晶，薛 静，李楠楠，陈志刚

(1. 北京中医药大学，北京 100029；2. 北京中医药大学东方医院，北京 100078)

正常的步态功能是一个由感觉、认知及运动功能共同参与的过程，需将外部感觉信息和涉及皮质、皮质下、脑干及脊髓结构的神经网络相结合[1-2]。步态随着年龄的增加而逐渐下降，并预示着认知功能下降、跌倒和死亡的风险[3-4]。脑小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)系指由颅内小动脉、小静脉、穿支动脉及毛细血管等小血管的结构或功能性病变所致的综合征。其影像学诊断标准包括以下几点，如脑白质高信号(white matter hyperintensity,WMH)、近期皮质下小梗死、腔隙、血管周围间隙、脑微出血和脑萎缩[5]。CSVD引起步态障碍的原因可能与脊髓运动系统和皮质、基底节纤维联系的完整性破坏和以执行功能下降为主的认知障碍有关[6]。CSVD患者步态功能障碍主要表现为步速减慢，步基增宽，步幅缩短[7]。一项针对社区老年人群的横断面研究发现，在CSVD影像学标志物评分(包括WMH、微出血、腔隙、扩大的血管周围间隙、脑萎缩)中，WMH评分或定量体积是步态障碍的最主要因素[8]。CSVD相关的脑白质损伤的发病机制与慢性低灌注，脑血管反应性受损以及血脑屏障渗透相关，其中慢性脑灌注不足被认为是关键原因[9-10]。本文一方面基于影像学表现，从脑白质高信号、脑白质萎缩、脑白质微结构完整性破坏三个方面阐述脑白质损伤与步态障碍之间相关性的研究进展，另一方面从病因病机和治疗角度阐述中医研究进展。

1 基于影像学表现的西医研究

1.1WMH与步态障碍 WMH定量体积偏高的人群发展为步态障碍的早期阶段的可能性更高，且与步速下降密切相关[11-13]。一项为期3年的纵向研究结果显示，在校正血管危险因素、年龄及身体状况后，WMH变化是步态障碍进展的独立预测因子[14]。中国顺义社区人群前瞻性队列研究发现WMH定量体积(尤其是位于脑室周围的WMH)与下肢运动功能受损关系密切,且WMH是中国社区人群下肢功能障碍的主要预测因子[15]。脑室周围的WMH引起步态障碍的原因，一方面可能是介导了白质完整性的损伤和皮质萎缩[16]，另一方面可能是影响丘脑辐射、胼胝体等神经纤维的正常功能[17]。而WMH负荷增高引起步态障碍的原因，一方面可能是通过累及与运动功能相关的神经网络影响步态障碍，另一方面可能是通过影响认知功能间接的影响步态功能。但也有研究发现WMH与步态障碍之间的相关性不显著[18]，一方面可能与对于WMH的定量方法存在误差、样本中年龄跨度不同以及未采用多因素分析等原因有关，如年龄、梗死或脑体积的变化可能会改变WMH的进展与步态下降之间的关系[19]。另一方面可能是由于CSVD的进展变化要比基线影像学标记物更能反映其与步态障碍之间的关系[20]，以及CSVD影响标记物的总负荷比起单一标记物负荷更能反映其与步态障碍之间的关系[8]。

1.2脑白质萎缩与步态障碍 在调控运动功能的双边脑网络中，灰质体积的缩小通过介导步速和步长，从而引起步态障碍[21]，虽然成年人白质萎缩出现的时间要比灰质萎缩晚，但其萎缩变性的速度更快。一项横断面研究发现，在老年女性中白质体积的大小与活动能力之间存在相关性[22]，也有纵向研究证实了脑白质萎缩通过影响步长从而引起步态障碍[23]，额叶、颞叶和胼胝体区的白质体积变化可导致步速减慢，且可单向预测行动能力[24-25]。 脑白质萎缩引起步态障碍的原因，一方面由于白质萎缩是可引起步态障碍的WMH病理结果之一[26]，另一方面由于白质结构的破坏导致皮质厚度变薄，从而引起认知功能障碍[27]，间接引起步态异常。但国内一项研究为了证实CSVD、脑萎缩以及运动障碍三者之间的关系，纳入了770名社区人群，结果显示白质萎缩主要与CSVD患者上肢运动功能受损有关，而步态异常主要与丘脑萎缩相关，与白质萎缩的相关性不大[28]。另一项研究为了探讨非痴呆老年皮层灰质体积、白质体积、脑室体积与海马体积和步速之间的关系，最终发现灰质及海马的总体积与步速呈负相关，白质体积与步速无明显相关性[29]。造成这种差异的原因，可能是因为白质萎缩的累积程度受年龄影响，而不同样本之间的年龄跨度存在差异，并且脑实质体积与步态之间的相关性中，整体的脑实质萎缩或灰质的萎缩对于步态的负面影响可能比白质明显。另外老年人的步态随着年龄的增长会受多因素影响，其中也包括非神经因素，关于脑白质萎缩与步态之间的相关性，尚需大量前瞻性研究证实。

1.3脑白质微结构完整性与步态障碍 脑白质损伤可能不仅破坏局部组织的结构，还通过顺行和沿神经束的逆行变性损伤更广泛的神经回路[30]，这就提示在步态功能下降的早期阶段或脑实质结构发生变化之前，检测纤维结构的损伤更为重要。弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)具有评估个体投射、连合和联络白质束的功能，其常用参数包括各向异性分数(Fractional anisotropy，FA)下降和径向扩散系数(radial diffusivity，RD)，FA值下降与RD值升高表明轴突丢失或髓鞘受损，两者均可反应白质微结构的完整性[31]。既往已有研究利用DTI探究脑白质为微结构完整性与步态障碍之间的相关性，结果表明胼胝体膝部白质微结构完整性破坏与步态障碍存在密切联系[32]。正常外观的胼胝体膝部白质的FA减少和RD的增加与随访4年中的步速减慢相关，而与年龄、性别或WMH定量体积无显著相关性[30]。一项为期5年的纵向研究表明，胼胝体和放射冠区的脑白质微结构的完整性破坏，可通过影响步长从而导致活动能力的下降[23]。上述研究能引起步态障碍的白质微结构完整性破坏的区域主要集中在胼胝体区，其中的机制是由于胼胝体作为运功控制过程中重要的白质束，其内含有的连合纤维和参与步态规划、启动执行的皮质区域相连接。一项基于265名社区老年人队列的Health ABV研究发现，在FA值较高人群中，WMH严重程度与步速减慢之间的相关性要低于FA值偏低的人群，即完整的脑白质微结构可缓和由WMH引起的步速下降[13]，另一项基于无痴呆或脑卒中的社区人群研究表明，更好的脑白质微结构完整性与更好的步态相关，包括更少的步态变异性、更大的步幅以及更快的转弯[33]。一项纳入了493名涉及3个年龄阶段(50岁以下，50～70岁，70岁以上)人群的纵向研究显示，年龄处在50～70岁之间的人群，其白质微结构完整性降低，更易引起步速下降。而70岁以后脑白质微结构完整性对步态功能的影响会被逐渐加重的脑白质退行性病变所替代[34]。上述研究提示，在出现步态异常时，外观正常的脑白质微结构的完整性可能是维持正常步态功能的代偿因素，但此种代偿作用受年龄因素的影响。另外在探索WMH对步态功能的影响时应结合脑白质微结构的完整性，较高的脑白质微结构完整性能缓冲由其造成的负面影响。

2 中医研究

2.1病因及病机

2.1.1病因 年老体虚：肾脏亏虚，精血不足，筋脉肌肉失养，可致足不任身，动作迟钝，肢体痿软；年迈气力衰竭，肾元不固，髓海失充，脑络受损，神机失用，可致痴呆、健忘。久病体虚：久病积损正伤，气血阴阳耗损，经络失养，可致行走不稳；久病入络，脑络受损，脑髓失养，可致头晕。

2.1.2病机 脑小血管病相关的脑白质损伤临床表现多样，除了步态障碍以外，还包括头晕、认知障碍、排尿障碍、抑郁状态等。中医对此尚无相对应的命名，但根据其临床表现可归属于“头晕”“痴呆”“虚劳”等疾病的范畴。病位主要在肾与脑[35]，中医体质分型质以痰湿质或湿热质、瘀血质为主[36]。中医对于该病的病机尚无统一认识，主要以虚实夹杂为主。《素问·六节藏向论》云：“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也。”而脑为髓海，髓由精化，肾为脑髓的充填提供物质来源，在此基础上，孟胜喜等[37]提出脑小血管病以肾虚为主，补肾培元应贯穿脑小血管病治疗的始终。《难经·三十六难》云“脉有根本，人有元气，故能不死”，元气具有激发和调节脏腑功能，为生命活动提供动力。而元气又由肾精所化，“肾精化生元气和脏腑元气”异常与衰老及衰老性疾病有密切关系[38]，这与黄世敬等[39]提出元气亏虚是脑白质病的发病基础相一致，另外他还提出气血留滞是病机关键，两者互为影响。黄润记等[40]提出脑小血管病相关非痴呆型血管认知功能障碍的病机为肾虚络阻，治疗应以益肾精、补气血、通脑络、醒神志为主。周德生等[41]基于络脉理论，认为脑小血管病的病位在脑络，病机为脑络荣气虚滞，治疗应以恢复脑窍玄府气化为目标，选方用药以破血通络、疏通玄府为主。上述研究表明，目前多数学者认为脑白质病的病机主要与肾脏亏损、脑络或脑髓失养、痰瘀阻滞有关，病位主要集中在肾脏与脑。但也有学者提出了不同的看法，如纪可等[42]结合现代医学中神经-内分泌-免疫网络及其分子调节机制，提出脑小血管病的病机是脾虚痰瘀，以脾虚为本、痰瘀为重要病理因素。李岩等[43]提出脑小血管病的发生与肾阳亏虚、督脉阳气虚衰和脑中阳气空虚有关，治疗应以温补肾阳、通调督阳为主。

2.2治疗

2.2.1经验方治疗 黄展鹏等[44]认为脑白质病的病位主要在脑，病机以肾虚精亏为本，痰瘀阻窍为标。治疗上以益肾填精化髓、通络活血、化痰通窍为主，以益肾通络化浊汤(生地、山药、山萸肉、肉苁蓉、益智仁、女贞子、川芎、赤芍、地龙、石菖蒲、陈皮、半夏、郁金)治疗老年缺血性脑白质病导致的轻度认知障碍取得一定疗效。孟旭[45]认为脑白质病的病机与脑髓受损、精神失养有关，治疗原则应以通络调神益智为主，自拟通络益智汤(组方：黄精、熟地黄、白术、菟丝子、枸杞子、蒲黄、淫羊藿、甘草、僵蚕、石菖蒲、当归)可改善患者脑血流灌注，降低血小板聚集。梁芳等[46]认为脑小血管病的病位在肾与脑，病机为肾精不足、脑髓空虚、痰瘀内生。故治疗本病应以补肾化瘀为主，自拟补肾化瘀方(组方：肉苁蓉、水蛭、地龙、丹参、郁金、益智仁)可降低血压、降低血脂及改善认知功能障碍。张尚鑫等[47]基于补肾填精益髓的治疗原则，选用加味地黄饮治疗脑小血管病，结果发现其可降低血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)，增加血清超氧化物歧化酶(SOD)，从而达到减轻炎性反应，增加机体抗氧化的作用。上述研究表明，中医药在治疗脑小血管病相关病变时以攻补兼施为基本治则，以补肾填精、益髓养脑、化痰祛瘀为主。陈斯娜等[48]利用自拟化痰通络汤(毛冬青、当归、川芎、赤芍、地龙、人工麝香)，以奏活血祛瘀、通络醒神之效，发现其可降低日常生活能力量表(ADL)和蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分，缩短连线测验(TMT)、色词试验(CWT)时间，表明化痰通络汤能改善脑小血管病所致执行功能信息处理速度。但也有学者提出了其他治法，如陶汉华教授提出脑小血管病的病机为“风伏脑络”，病因以外感风邪为主，以祛风通络为治则，治法包括透散外风、扶正祛风、平息内风。透散外风药包括川芎、防风、蔓荆子、独活、菊花、葛根等，其中川芎为脑小血管病第一要药，扶正祛风是在透散外风的基础上，配合益气的中药，如白术、黄芪等，平息内风多注重整体治疗，多脏调肝，药用黄精、当归、川芎、熟地黄等[49]。

2.2.2中成药治疗 在中医络病理论的指导下，周辉等[50]认为脑小血管病的治法为以通为用、化瘀通络，故选用通心络胶囊治疗脑小血管病患者，结果发现通心络胶囊联合丁苯酞可以较好地改善患者日常生活能力，其机制可能与两药协同使用改善脑血流灌注有关。丁辉燕[51]选用具备益肾填精、利湿通络之效的复方苁蓉胶囊(肉苁蓉、制首乌、地龙、荷叶、漏芦)治疗由脑白质病变引起的认知功能障碍具有一定疗效，这与复方苁蓉益智胶囊能降低β-淀粉样蛋白和抗氧化应激有关。

3 问题和展望

基于现有关于中医药治疗脑小血管病相关临床症候群的研究，可以发现中医药在改善认知功能、调节脑血流灌注、抗氧化应激、抗炎、调控脑小血管病相关危险因素等方面发挥重要作用，但关于中医药治疗脑白质损伤相关步态障碍的研究报道较少，并且伴随脑小血管病的全脑概念提出，中医药很大可能可以通过上述作用直接或间接地改善步态障碍，这可作为之后中医药治疗脑白质病的一个研究方向。目前关于中医药治疗脑小血管病的疗效评价，主要凭借脑血流动力学评价指标或相关量表评分进行评分，可结合DTI检测白质微结构完整性的逆转为中医药的临床运用提供有力证据。伴随着年龄的增长，步态障碍是多因素作用的结果，未来的研究工作一方面需从全脑出发，进一步阐明脑小血管病相关病变与步态障碍之间的关系，另一方面应积极探索除了白质微结构完整性以外，是否还存在其他能够减缓WMH负面影响或维持正常步态功能的因素及其潜在机制，有助于临床工作中实施相应的干预措施。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。