Exendin-4 对胰岛β 细胞的作用及相关机制的研究进展

刘 辰

中山大学附属第八医院医务部医患关系科，广东深圳 518033

糖尿病是一种由于胰岛素相对或绝对分泌不足和/或胰岛素抵抗引起的慢性代谢性疾病，以高血糖为主要特征[1]。持续的高血糖症可导致多种器官受损，引起大量的并发症，严重危害人类健康。据国际糖尿病联盟在2019 年公布的最新数据显示，全世界20～79 岁的糖尿病患者总人数大约为4.63 亿，预测到2030 年糖尿病患者总人数将达5.78 亿，到2045 年将达7 亿[2]。由于糖尿病慢性长期用药和患病群体庞大的特点使得治疗糖尿病的药物位居全球第二大市场。当前，治疗糖尿病的药物主要分为以下几类：胰岛素、二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂，钠-葡萄糖协同转运蛋白2 和胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂。Exendin-4 属于GLP-1 受体激动剂，可以通过多种途径作用于胰岛β 细胞，起到血糖控制的作用，是近年来糖尿病治疗研究的热点[3]。因此，本文总结Exendin-4对β 细胞的作用及相关分子机制，并讨论Exendin-4在糖尿病中的应用，有助于Exendin-4 在糖尿病治疗中的进一步发展。

1 Exendin-4 概况

希腊毒蜥是一种有毒的蜥蜴物种，原产于美国西南部和墨西哥北部。1992 年，Eng 等[4]利用反向C18高效液相色谱法分析希腊毒蜥毒液时，观察到一个特殊的蛋白质峰值，因为其与Exendin-3 有95%的同源性，将其命名为Exendin-4。他们后续的研究还发现，Exendin-4 与GLP-1 在结构上具有53%同源性，可以剂量依赖性的促进葡萄糖诱导的胰岛素分泌，起到血糖控制的作用，属于GLP-1 受体激动剂。2005 年，美国食品药品监督管理局批准Exendin-4 化学合成物艾塞那肽上市用于治疗糖尿病。

2 Exendin-4 对胰岛β 细胞的作用及机制

Exendin-4 可以增强胰岛β 细胞胰岛素分泌，促进β 细胞的增殖、调控细胞自噬及抑制细胞凋亡来改善胰岛的功能[5-6]。这些作用是调控血糖的关键，也是近年来糖尿病治疗研究的热点。

2.1 Exendin-4 对胰岛β 细胞胰岛素分泌的影响及机制

目前，研究表明Exendin-4 主要通过激活胰岛素前体基因的转录以增加胰岛素合成和促进葡萄糖依赖的胰岛素释放两方面促进胰岛β 细胞胰岛素分泌[5]。近期，一些新的体外研究进一步探究了Exendin-4 对胰岛β 细胞胰岛素分泌的影响机制[7-8]，指出Exendin-4可以通过环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）激活，调节蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）和cAMP 激活转换蛋白2，恢复缝隙连接蛋白36 耦合，部分逆转炎症因子导致的胰岛素分泌抑制。此外，Exendin-4 还参与了胰岛素抵抗中的胰岛素分泌的调节，其中胰岛素受体、胰岛素受体底物和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）信号通路可能在其中发挥作用。以上报道加强了笔者在Exendin-4 影响胰岛素分泌机制上的认识，但是值得注意的是，这些结果还需要在体内和大动物中进一步验证。

2.2 Exendin-4 对胰岛β 细胞增殖的影响及机制

缺乏功能性胰岛β 细胞是导致糖尿病的重要原因之一[9]。主流观点认为，Exendin-4 和胰岛β 细胞的受体结合后，通过提高细胞内的cAMP 浓度，使胞内Ca2+的浓度增加，激活靶基因，从而促进胰岛β 细胞的增殖[10]。但Xie 等[11]的近期研究结果显示，Exendin-4可以通过激活胰岛素样因子1 受体，从而激活PKB、mTOR 和核糖体蛋白S6 激酶1，促进胰岛β 细胞增殖。也有实验结果显示在胰岛β 细胞中特异性敲除表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）后，Exendin-4 促进胰岛β 细胞增殖的作用显著降低[12]，这说明Exendin-4 可以通过EGFR 促进胰岛β 细胞增殖。这些研究提示，除经典通路外，Exendin-4 对胰岛β 细胞增殖的影响机制中可能存在一些非经典通路。

2.3 Exendin-4 对胰岛β 细胞凋亡的影响及机制

细胞凋亡是糖尿病胰岛β 细胞死亡的一种主要死亡方式[13-14]。近年来，研究者在不同的β 细胞系中发现，Exendin-4 可以通过调节细胞外调节蛋白激酶通路、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶通路保护棕榈酸脂毒性诱导的细胞凋亡[15-17]。除此之外，有实验结果还表明Exendin-4 可以通过上调胰十二指肠同源盒1 介导的长链非编码RNA 改善脂毒性诱导的胰岛β 细胞凋亡[18]。He 等[19]也指出Exendin-4 可以通过调节Kelch ECH 相关蛋白1/NF-E2 相关因子2 信号通路抑制1 型糖尿病小鼠模型中的胰岛β 细胞凋亡。从以上研究可以看出，Exendin-4 可以通过多种不同的通路抑制胰岛β 细胞的凋亡，而其中有些通路在其他细胞死亡方式（如铁死亡）中也起作用。那么Exendin-4 是否也抑制了胰岛β 细胞的其他死亡方式，这需要进一步阐明。

2.4 Exendin-4 对胰岛β 细胞自噬的影响及机制

自噬在胰岛β 细胞质量和功能的调节中起着双刃剑的作用。最新研究表明Exendin-4 可以通过调节胰岛β 细胞中的自噬，保护胰岛β 细胞的质量和功能[20-21]。一方面，Exendin-4 可以通过适当激活自噬促进胰岛β 细胞存活和功能修复，这种作用可能是通过鸟嘌呤核苷酸交换因子4-Ca2+-蛋白磷酸酶3-转录因子EB 轴发挥作用[22]。另一方面，Exendin-4 可以通过抑制过度的自噬促进胰岛β 细胞存活和功能修复。在小鼠胰岛β 细胞系MIN6 实验中，研究者发现Exendin-4可以通过抑制过度的自噬逆转胰岛素淀粉样多肽导致的胰岛β 细胞凋亡[23]。Lim 等[24]也发现Exendin-4 能通过抑制他克莫司引起的胰岛β 细胞自噬过度激活，减轻氧化应激和细胞凋亡，保护胰岛功能。因此，在未来的研究中，我们需要通过深入探讨Exendin-4 对胰岛β 细胞自噬的影响机制，对自噬做到精准调控，使其有助于胰岛β 细胞的存活和功能。

3 Exendin-4 应用展望

尽管Exendin-4 在糖尿病治疗的临床应用上取得了较好的效果[25]，但是结合最新的研究，我们可以从不同的角度对Exendin-4 的进一步应用进行展望：①开发Exendin-4 口服剂型，加强患者依从性。在研究时，可利用已批准的非活性成分去合成含有吸收促进剂、保护剂和稳定剂的口服颗粒，克服Exendin-4 胃肠道吸收障碍这一难题[26]。②对Exendin-4 进行化学修饰，减少药物副作用，延长药物活性。例如，对Exendin-4 进行维生素B12或单牛磺熊脱氧胆酸-Lys（27）结合修饰时，可以减少实验动物呕吐和腹泻等胃肠道的不良反应的发生[27-28]，对Exendin-4 进行特定位点的脂肪链修饰可以延长其在体内的活性[29]。③加强Exendin-4 在组织工程应用中的研究，如体外扩增胰岛组织[30]、联合干细胞促进胰岛组织再生[31]等。④寻找Exendin-4 对胰岛β 细胞作用的新机制，为Exendin-4 治疗糖尿病提供新的理论指导，开辟新的治疗方向。

4 小结

Exendin-4 可以通过多种分子机制调节胰岛β细胞中胰岛素的分泌和释放，促进胰岛β 细胞的增殖、调控细胞自噬及抑制细胞凋亡来改善胰岛的功能，从而达到控制血糖、治疗糖尿病的作用。在未来的研究中，对Exendin-4 作用的分子机制和相关应用的深入探索，将有利于Exendin-4 在糖尿病治疗中的进一步发展。