维生素K 对2 型糖尿病作用机制的研究进展

郭安然 刘秀香

青岛大学附属妇女儿童医院新生儿重症监护室，山东青岛 266034

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种由于胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和β 细胞分泌胰岛素相对不足引起的代谢性疾病，对全身的多器官和系统均可造成严重影响，是全球关注的严重威胁人体健康的慢性疾病之一。2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是糖尿病最常见的类型，占糖尿病患病率的90%，据估计，2019 年全球DM 患病人数为4.63 亿，到2045 年将增加到7 亿[1]。T2DM 的主要临床表现为高血糖、IR 和胰岛素分泌功能障碍。IR 是指多种因素导致胰岛素对葡萄糖的敏感性下降，摄取率和利用率均降低，机体代偿性分泌胰岛素增多，最终可导致高血糖，严重者发生T2DM，可造成糖、脂肪、蛋白质代谢发生紊乱。血糖控制是T2DM 病情进展以及预防或延缓糖尿病相关并发症发作的关键因素。

天然维生素K 是一族具有强抗氧化生物活性的甲萘醌系列衍生物，是一种含有共同化学物质2-甲基-1，4-萘醌环化合物的统称，根据侧链的不同分为维生素K1（叶绿醌）和维生素K2（甲基萘醌），维生素K2进一步分为MK-n（n 表示侧链中异戊二烯基单元的数量）[2]。维生素K1不能由人体合成或分泌，主要从天然绿色蔬菜（如菠菜、甘蓝等）及藻类中获取，可储存在所有组织中；维生素K2的主要来源是发酵食品、肉类和乳制品，纳豆是其最佳来源，也可由人体肠道菌群合成，在脑、肾和胰腺中的分布相对较高[3]。研究表明，维生素K 在改善胰岛素敏感性和葡萄糖耐量、预防IR 和降低T2DM 风险方面具有有益作用[4]。

维生素K 依赖性蛋白（vitamin K dependent protein，VKDPs）包括骨钙素（ostecalcin，OC）、基质Gla 蛋白（matrix gla protein，MGP）、生长抑制蛋白6（growth arrest specific protein 6，Gas-6）以及蛋白S，均为带有谷氨酸残基的跨膜蛋白[5]。维生素K 是γ-谷氨酰羧化酶的辅助因子，催化特定谷氨酸转录后羧基化为γ-羧基谷氨酸残基，使VKDPs 具有结构完整性[6]。维生素K 可通过介导VKDPs、脂肪细胞因子、炎症细胞因子等影响IR 作用，进而调节糖代谢，维生素K 的深入研究为许多临床疾病（包括DM）的预防、诊断和治疗提供了新的视角和方向。本文旨在阐述维生素K 对T2DM 的影响及可能的作用机制，增加对新辅助疗法发展的理解，以更好地控制血糖和改善T2DM 患者的生活水平。

1 维生素K 对DM 的可能作用机制

1.1 维生素K 依赖蛋白的调节作用

VKDPs 在调节多种生理功能过程中均发挥着有益作用，与多种疾病进展具有相关性，表明VKDPs 可能成为各种疾病的生物标志物。VKDPs 在T2DM 中可能的作用机制如下：

1.1.1 OC OC 是主要由成骨细胞分泌的维生素K 依赖性蛋白之一，其是与钙离子结合不可缺少的结构[7]。总OC 包括羧化OC（carboxylated OC，cOC）和低羧化OC（uncarboxylated OC，ucOC）。维生素K 是OC γ-羧基化的关键。研究表明，OC 具有促进β 细胞增殖、胰岛素分泌以及提高机体胰岛素敏感性的作用[8]。通过增加维生素K 含量，可促进VKDPs 发挥作用，将ucOC 转换为cOC，进而降低T2DM 患者的IR 作用。在骨-胰腺内分泌通路的研究中，发现胰岛素信号刺激成骨细胞分化和OC 产生，进而调节胰岛细胞分泌胰岛素[8]。动物研究的结果表明，ucOC 形式通过刺激胰岛β 细胞中的细胞周期蛋白D1 和胰岛素表达以及脂肪细胞中的脂联素表达来改善胰岛素敏感性和增强胰岛β 细胞功能，从而改善小鼠的葡萄糖耐受不良现象[9-10]。血液中cOC 水平下降可能是肥胖患者IR 的选择性早期症状，而cOC 水平下降与伴随肥胖的炎症早期标志物的出现有关[11]。

1.1.2 MGP MGP 是骨骼细胞、血管平滑肌细胞等细胞中合成的矿物质结合性细胞外基质蛋白，羧化的MGP 是强效的血管钙化抑制因子，并且被认为是维生素K 缺乏症的生物标志物[12]。血管钙化是指羟磷灰石结晶沉积于血管系统的病理过程，临床多见于动脉粥样硬化、糖尿病、慢性肾病等疾病。T2DM 患者中可检测到高水平的未羧基化的MGP，表明T2DM 患者有动脉钙化的风险[13]。但目前需要更多的实验数据分析和支持MGP 与糖代谢的相关性。

1.1.3 Gas-6 Gas-6 是由成骨细胞、血小板、成纤维细胞和血管平滑肌细胞分泌生成的一种维生素K 依赖蛋白，其参与T2DM 及其并发症的发生、发展过程。Gas-6 主要通过与Axl 和Tyro3 受体酪氨酸激酶相结合，启动响应的的信号转导机制，参与调节细胞存活、分化的功能，并且与炎症、血小板聚集黏附、IR 和内皮细胞功能有关[14]。研究表明，T2DM 发病与炎症反应和固有免疫反应的激活有关[15]。2012 年，Lee 等[16]进一步证实了Gas-6 多态性和T2DM 的关系。国内多项研究表明，血清Gas-6 水平与T2DM 的发生呈负相关，考虑Gas-6 可能通过抑制炎症反应，成为T2DM 的保护因素[17-18]。因此，降低Gas-6 水平将可能成为治疗T2DM 新的靶点。

1.2 脂联素的调节作用

脂联素是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性蛋白，具有调节能量代谢、保护血管和心肌、增强胰岛素敏感性的作用。动物实验发现，大鼠的脂联素水平下降，脂肪生成增多，导致IR 作用增强[19]。研究发现，维生素K 可通过增加循环总脂联素和高分子量脂联素的含量，进而降低T2DM 患者的IR[20]；APPL1 是介导脂联素信号的调节蛋白，可参与胰岛素等多种信号转导通路，与IR、内皮细胞功能紊乱、肥胖及T2DM等相关。研究表明，在DM 小鼠模型中，APPL1 的水平显著下调[21]。有研究发现，脂联素水平与炎症细胞因子密切相关，可引起炎症反应，进而减少对脂肪的分解作用，增加IR 作用[22-23]。

1.3 炎症细胞因子的调节作用

IR 是T2DM 的常见病理生理特征，可以减弱胰岛素对糖和脂质代谢的调节，引起代谢紊乱。近期研究发现，脂肪组织中含有与胰岛素敏感性有关的炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等，炎症因子分泌增加可导致相关炎症反应的发生，进而诱发IR，与T2DM 的发生发展密切相关[24]。

炎症细胞因子的作用机制如下：①TNF-α 是重要的炎症介质之一，能够激活炎症细胞、抑制和杀死恶性细胞，在免疫代谢和炎症反应过程中发挥重要作用。TNF-α 可以抑制胰岛素信号转导通路中胰岛素受体底物（酪氨酸）磷酸化，促进脂肪分解，诱导IR，促进T2DM 的发生发展[25]。②IL 是由免疫细胞产生的一种细胞因子，包括IL-6、IL-8、IL-10 等，可通过调节免疫代谢、能量代谢发挥作用。研究发现，IL-6 水平与T2DM 病情严重程度呈正相关，可以通过调节胰岛素受体信号通路，抑制胰岛素受体底物磷酸化，减少葡萄糖转运蛋白4 的表达，进而阻碍胰岛素刺激下的葡萄糖转运[26]。③CRP 是一种蛋白质，当人体处于感染、炎症或损伤时，血浆中CRP 水平急剧上升，能有效预测和判断IR 的发生、发展甚至预后[27]。已有研究发现，T2DM 患者血清中CRP 水平升高并且与病情严重程度呈正相关[28]。因此，维生素K 可能通过抑制炎症来减弱胰岛素反应和血糖状态，但目前实验中未能观察到维生素K、炎症因子与糖代谢相关指标（空腹及餐后血糖、胰岛素水平、IR 指数等）的具体关系，因此需要更多的试验进行更深入的研究。

2 维生素K 对T2DM 相关并发症的影响

随着T2DM 患者数量的增加，T2DM 相关并发症也呈上升趋势。其主要包括视网膜病、肾病、心血管疾病等以微血管和大血管病变为基础的并发症[29]。其中，糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是T2DM 主要的微血管并发症之一，在全球范围内具有较高的发病率和病死率。研究表明，慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）患者的VKDPs 水平较低，循环中去磷酸化的MGP 水平和CKD 分期之间呈负相关，尤其是在CKD3～5 期患者中，表明MGP 可作为T2DM 患者死亡率的预测因子[30]。在肾病综合征患者中，表皮生长因子受体与肾小管间质和肾小球的MGP mRNA表达呈负相关，高MGP 基因表达与表皮生长因子受体下降和终末期肾病的风险增加相关[31]。这一证据解释了MGP 对肾脏具有保护作用，并进一步表明维生素K对肾功能具有有益的影响。

3 问题和展望

T2DM 是临床常见的慢性代谢性疾病，需要长期进行药物治疗。目前T2DM 治疗药物种类较多，不同药物治疗有效性和安全性方面存在差异，仍需要不断探索新的治疗方案。大部分研究提示补充维生素K可通过调节机体胰岛素代谢从而降低T2DM 发病风险，改善糖尿病相关并发症。目前来说，各个国家对于维生素K 的用量和时间并没有完全统一，维生素K 对T2DM 的影响机制也尚不明确，具体的治疗策略、不良反应、最佳补充时间和计量仍需继续观察和研究。因此，未来仍需进一步开展大样本的队列研究和临床干预研究以论证维生素K 和糖代谢之间的关系。我们更加期待未来可以探索出维生素K 更多不为人知的秘密，这仍是一个令人瞩目的研究领域。