侵袭性牙周炎的药物治疗研究进展

单誉晨 方进华

牙周炎是一种慢性炎症性疾病，会破坏牙周支持组织、导致牙周袋形成和牙槽骨吸收，严重时还会导致牙齿松动脱落，对患者口腔功能和全身健康造成严重影响[1］。2018年牙周炎新的临床定义为：一种与微生物相关、宿主介导并导致牙周附着丧失的炎症[2］。其将“慢性牙周炎”和“侵袭性牙周炎”归纳为“牙周炎”。然而这两种疾病的临床表现、对药物的敏感性和实验室检查等方面仍有一定的区别。本文将重点回顾侵袭性牙周炎的药物治疗与预防措施。

1 病因学特点

侵袭性牙周炎（aggressive periodontitis，AgP）又分为局限性侵袭性牙周炎（localized juvenile perodontitis，LJP）和广泛性侵袭性牙周炎（generalized aggressive periodontitis，GAgP）。会发生于全身健康的年轻人，患者一般年龄较小，发病可开始于青春期前后，因早期无明显征兆，患者就诊时常已20岁左右。侵袭性牙周炎病因相对复杂，菌斑微生物是其始动因子，一般认为伴放线聚集杆菌（actinobacillus actinomycetemcomitans，Aa）是侵袭性牙周炎的优势致病微生物[3］。

除菌斑微生物外，基因因素也是一个重要原因，侵袭性牙周炎通常具有家族聚集性，任秀云等[4］在中国汉族人群侵袭性牙周炎家系分析中发现其发病率符合多基因遗传，且提示侵袭性牙周炎可能是存在主效基因控制的复杂遗传疾病。另有研究发现功能性中性粒细胞缺陷和维生素D受体基因多态性会增加侵袭性牙周炎的风险[5］。LU等[6］证实中国人群中中性粒细胞和淋巴细胞的比例升高与广泛性侵袭牙周炎的发生有关。

近期有学者[7］发现男性含NLRP3 rs4612666位点CT或TT基因型者可能罹患牙周炎的风险将会增高。且有研究[8］报道了IKZF1、IRF4与中重度牙周炎患者牙龈组织炎性病变相关的研究，发现这些分子可以通过趋化因子受体结合趋化因子和细胞因子-细胞因子受体相互作用等多条免疫相关途径参与牙周炎的病理发生。

2 临床表现及基础治疗

侵袭性牙周炎的典型特征是牙周组织破坏程度与局部刺激物的量不成正比。患者菌斑、牙石量较少，且牙龈表面的炎症轻微，但已有深牙周袋和牙槽骨的破坏。病程发展快，早期就可出现牙齿松动和移位，若不及时治疗会增加失牙风险。除年轻恒牙常受累外，有文献报道[9］乳牙也会发生侵袭性牙周炎，主要是以第一乳磨牙开始的异常牙根吸收，其次是上颌乳尖牙和第二乳磨牙[10］，以及严重的牙龈萎缩。目前尚无乳牙侵袭性牙周炎会延续至恒牙的文献报道。

广泛性侵袭性牙周炎通过根面平整、龈上洁治、龈下刮治等治疗可以改善根面平整度及光滑程度，可最大程度上避免菌斑的二次附着，减小牙周袋深度及出血情况，获得较好的治疗效果，缓解牙齿松动，改善牙周指数[11-12］。但有研究[13］发现，广泛性侵袭性牙周炎基础治疗后仍有深牙周袋的位点，且均在磨牙，多伴有3种红色复合体微生物的感染和角型骨吸收，因此需要药物治疗等辅助措施来进一步控制感染。

3 药物治疗

侵袭性牙周炎的治疗重点是改变龈下菌群并减少菌斑的数量。RABELO等[14］通过文献回顾及Meta分析发现根面平整后再进行抗生素治疗可以有效提高治疗效果。2008年欧洲牙周研讨会共识报告也表明单独服用抗菌药的效果不如龈下刮治。理想状态下应先检查龈下菌斑的微生物，有针对性的选用药物，在治疗后1～3个月复查龈下微生物，以判断药物疗效。合理联合用药可以减少不良反应，降低耐药性，提高疗效。常规药物治疗包括甲硝唑、多西环素、阿莫西林和螺旋霉素等。目前临床应用较多的是阿莫西林与甲硝唑的联合应用，对多数致病的革兰阴性菌和厌氧菌都有抑制作用[15］。

3.1 大环内酯类 阿奇霉素可以深入到炎症组织，发挥强抗菌作用，从而达到治疗侵袭性牙周炎的效果[16］。其作用机制是阿奇霉素能与微生物的50S核糖体的亚单位结合，干扰微生物蛋白质合成，从而降低微生物在患者牙周中的活性，减轻炎性反应[17］。阿奇霉素毒性较小，患者服用后72 h内约4.5%会随尿液排出，用药后不会出现明显不良反应[18］。CHAURASIA等[19］发现将口服抗生素与阿奇霉素凝胶交替使用，可以在牙周感染部位获得高浓度的抗生素，以抑制目标病原体，副作用最小。克拉霉素为大环内酯类抗生素，可以减少伴放线聚积杆菌和牙龈卟啉单胞菌（porphyromonas gingivalis，Pg）的数量，从而达到治疗效果[20］。当克拉霉素与超声洁治术联合应用时可以获得较好的临床效果[21］，且比与抗菌光动力疗法（aPDT）联合应用效果更佳[22］。

3.2 四环素类 该类药物中多西环素最常用于治疗牙周炎。多西环素抗原酶活性强，且不经过肾脏代谢，更适用于糖尿病患者。盐酸米诺环素是四环素类中最强的抗菌性和药效持续时间。胥政等[23］发现盐酸米诺环素缓释剂和Vitapex联合使用时可以深入炎症部位，疗效确切[24］。

3.3 喹诺酮类 ARDILA等[25］发现莫西沙星具有良好的抗牙龈卟啉单胞菌、福赛坦氏菌（tannerella forsythia，Tf）和放线菌的作用，近期有研究[26］表明莫西沙星对侵袭性牙周炎的治疗效果显著，能显著降低龈下A型放线菌，且比阿莫西林和甲硝唑联合应用副作用更小。当患者携带伴放线聚集杆菌、牙龈卟啉单胞菌或福赛坦氏菌时辅助使用莫西沙星，阿莫西林和甲硝唑时可以获得更好的治疗效果[27］。但对于侵袭性牙周炎的年轻患者，莫西沙星应谨慎使用，18岁以下禁用。

3.4 中药类 中医认为肾虚则齿衰，牙周炎的发生发展因肾气虚亏所致，并最终形成以“补肾固齿”为核心的中医治疗牙周炎的原则。其中补肾固齿丸应用最多，且临床疗效显著[28］。补肾固齿丸可以改善牙龈微循环，增加牙槽骨密度，从而促进牙槽骨组织的修复及再生[29-30］。

研究发现西帕依固龈液联合米诺环素对治疗局限型侵袭性牙周炎有积极作用[31］，西帕依固龈液的主要成分为没食子，有较强的抑菌作用[32］，其虽然不能减少伴放线聚积杆菌、牙龈卟啉单胞菌和中间普氏菌（prevotella intermedia，PI）的检出率，但可以减少其相对含量，同时减轻机体毛细血管通透性及水肿等以达到减轻早期炎症反应的作用[33］。

3.5 益生菌制剂 有研究表明，合生素（synbiotic）可以改变厌氧菌定植、改善牙周袋深度，且其在改善牙龈出血和附着丧失方面有积极作用[34］。嗜黏蛋白阿克曼菌（akkermansia muciniphila）是一种有益的肠道共生菌，近期发现其对牙龈卟啉单胞菌引起的炎症有抑制作用，或可以将其用作牙周炎的辅助治疗剂[35］。MULHALL等[36］也发现嗜黏蛋白阿克曼菌可以提高白细胞介素10（IL-10）在RNA和蛋白质水平的表达，证实其治疗意义。

3.6 给药时间及方式 多项研究发现，不同给药时间与给药方式对侵袭性牙周炎的治疗效果不同。在进行龈下刮治前30 min给予患者口服抗菌药比全龈刮治后1 d口服的短期疗效显著，能有效改善牙齿松动情况[37］。0.12%～0.20%氯己定液、3.00%过氧化氢液等局部用药可以减少口腔内细菌的数量，抑制龈上菌斑的堆积。局部注射米诺环素也能明显改善牙周相关指标与炎症反应[38］，且能获得最大抗菌浓度，并减少全身副作用，更利于临床使用[39］。局部注射和全身应用各有优劣，应结合临床选择性使用。其中阿莫西林口服剂量为500 mg/次，3次/d，连续服用7 d为1个疗程；甲硝唑常规口服用量为200 mg/d，3～4次/d，连续服用5～7 d为1个疗程。局部用药也是治疗牙周炎的重要辅助手段，可以避免全身用药的毒副作用，并具有让高浓度的药物直接作用于病变部位的特点。派力奥和牙康棒是局部缓释药物的一种，可以改善牙周炎各项临床指标，促进牙周组织的再生[40］。与慢性牙周炎相比，侵袭性牙周炎预后更差，且易复发，因此在接受治疗后更需强调定期复查及牙周支持治疗，保持健康的生活习惯和良好的口腔卫生环境。

4 预防

侵袭性牙周炎病因复杂，进展迅速，目前能够早期诊断和治疗侵袭性牙周炎的医疗机构较少，但侵袭性牙周炎危害大，患者预防和治疗意识薄弱，因此早期发现和早期防治显得尤为重要[41］。由于侵袭性牙周炎具有家族聚集性，因此当同族中有侵袭性牙周炎患者时应格外注意，有条件的应主动去当地医院建立自己的口腔健康档案，一旦发现牙周疾病的发生，应由专业口腔医师指导防治牙周疾病。定期检查是预防牙周炎的方法，保持口腔卫生的健康也非常重要。侵袭性牙周炎多发生在青少年人群，口腔卫生的宣教较为重要，了解侵袭性牙周炎的早期症状有利于早期发现，及时到医院进行检查及治疗。

5 小结

综上所述，侵袭性牙周炎因病因复杂，有家族聚集性，进展速度较快，远期预后差。目前侵袭性牙周炎的用药治疗多样化，以甲硝唑和阿莫西林的联合用药为主，阿西霉素、多西环素、莫西沙星等作为辅助用药或甲硝唑和阿西霉素疗效不佳时补充使用；中药如西帕依固龈液等对牙周炎也有一定的治疗作用；新型药物如益生菌制剂中的合生元等也发现对牙龈卟啉单胞菌引起的炎症有抑制作用，从而可以缓解牙周炎，对未来的用药提供一定帮助。派力奥和牙康棒作为辅助用药，对牙周炎的治疗也起重要作用。在预防方面，有家族聚集的侵袭性牙周炎人群应保持良好的口腔卫生习惯，并定期去医疗机构进行检查，做到早发现，早诊断和早治疗，从而降低失牙风险，提升生活质量。