灵芝的活性成分及其抗肿瘤研究进展

马传贵 张志秀 闫梅霞 王寿江 简青燕

灵芝的活性成分及其抗肿瘤研究进展

马传贵1张志秀1闫梅霞2王寿江3简青燕4

（1. 北京京诚生物科技有限公司，北京 102600； 2. 中国农业科学院特产研究所，吉林 长春 130112；3. 中农康必硒(北京)生物技术研究所，北京 100081；4. 福建吾芝堂农业科技有限公司，福建 诏安 363500）

灵芝是我国传统中药材，具有广泛的药理活性和食用价值。通过查阅文献，综述灵芝的主要活性成分为灵芝多糖、三萜类及其他微量成分，其药理作用有抗肿瘤、免疫调节、清除自由基及抗衰老、降血糖、降血脂、提高机体重要器官的功能等，其主要通过免疫调节、抗血管生成和细胞毒性作用实现抑制肿瘤的生长和转移，并简介当前灵芝抗肿瘤产品的开发应用现状。

灵芝；活性成分；抗肿瘤；药理作用；开发应用

在我国传统中医药领域，灵芝一直被披以神秘面纱，在一些神话故事和民间传说中甚至有“起死回生”之说。《本草纲目》记载：“灵芝性平，味苦，无毒，主胸中结，益心气，补中，增智慧，不忘”[1]。现代医学也对灵芝的药理学作用进行研究发掘，发现其具有免疫调节、保肝护肝、抗肿瘤及治疗心血管疾病等功效，其中灵芝的抗肿瘤功效最为人关注。本文对灵芝的抗肿瘤研究现状和应用进展进行综述，为其进一步开发应用提供参考。

1 灵芝有效成分及药理作用

1.1 主要有效成分

（1）灵芝多糖。灵芝多糖结构复杂、种类繁多，主要由α-葡聚糖、β-葡聚糖组成，其中β-葡聚糖占大多数，当前主要采用的提取方法有水提醇沉、膜分离法、冷冻预处理与协同酶法、超声波催化纤维素分离等[2]。灵芝多糖主链和侧链结构的不同，造成其生理活性有差异，主链结构越长，则生物量越大、生物活性越高[3]。

（2）三萜类。三萜类化合物作为灵芝中另外一种重要的活性成分，是灵芝的二级代谢物。从灵芝中分离出的三萜类成分，最早主要为Kubota，至今已多达150余种[4]，且大多数是高度氧化的羊毛甾烷衍生物。三萜类结构复杂、种类多，其中灵芝酸、灵芝酸甲酯及赤芝醛等广为熟知。

（3）其他微量成分。除了灵芝多糖和三萜类化合物两大类重要活性成分外，还从灵芝子实体或孢子粉中分离出了生物碱、核苷、蛋白质、嘌呤、甾醇及多肽氨基酸等生物活性成分[5]。

1.2 药理作用

（1）抗肿瘤。癌症为全球医学所重点关注，各种治疗途径正在加紧研究，其中真菌的抗肿瘤的作用研究十分活跃。由于灵芝具有特殊的药理作用，其抗肿瘤功效一直是研究的热点和重点，而灵芝多糖是其发挥抗肿瘤作用的主要化学基础。

（2）免疫调节。《本草纲目》记载灵芝“扶正固本”，体现出灵芝具有稳态调节和免疫调节作用。灵芝通过免疫调节维持机体内环境的稳定，提高机体适应内外环境变化的能力。大量研究发现灵芝多糖可增强机体免疫功能，提高肿瘤患者对化学治疗的耐受性，减轻化疗导致的白细胞减少[6]。

（3）清除自由基及抗衰老。《本草纲目》中记载灵芝“久食轻身不老，延年神仙”，现代医学研究发现灵芝通过增强过氧化酶的活性，加快机体内自由基的清除，进而起到抗衰老的作用[7]。研究还发现，灵芝丙酮提取物在体外具有抗氧化脂质生成的作用，灵芝浸提液能够有效清除和降低自由基对有机体生物大分子的损伤[8]。

（4）降血糖、降血脂。现代研究发现，灵芝孢子的可溶性醇提取物对小鼠体内由四氧嘧啶诱发的肾上腺素升高有一定的防止作用，能够改善小鼠的耐糖量[9]；灵芝多糖能够显著调节高血脂小鼠的血清中的总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），并能在一定程度上升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）[10]。

（5）增强机体重要器官的功能。灵芝能调节免疫功能，提高机体重要器官如心、肺、肝、肾等的功能。研究发现灵芝具有护肝作用，灵芝可以减轻四氯化碳所诱发的慢性肝炎[11]。针对灵芝子实体多糖对小鼠急性酒精肝损伤预防的代谢组的研究结果显示，灵芝子实体多糖可以通过调节小鼠肝脏中脂质与有机化合物代谢来预防急性酒精肝损伤，且能够有效缓解胆碱代谢、甘油磷脂代谢和ABC转运蛋白这三个代谢通路中因酒精作用发生明显改变的代谢[12]。

（6）其他。除上述重要作用外，灵芝及其孢子粉还具有提高记忆力[13]、抗动脉粥样硬化[14]以及保护心血管[15]等效用。糖尿病（DM）患者因胰岛素抵抗导致血糖水平升高，可能导致血管损伤，研究证实灵芝多糖肽（PsP）可以显著提升2型糖尿病患者血管内皮细胞的存活率，其通过降低H2O2、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和胰岛素抵抗改善血管损伤[16]。

2 灵芝抗肿瘤的作用机制

灵芝由于具有抗肿瘤和免疫调节作用而被用作健康促进剂。大量的研究表明，灵芝的三萜类化合物及多糖成分具有多种生物学功能，如抑制肿瘤细胞生长[17]、减少肿瘤细胞转移、抑制人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）蛋白酶的合成、抑制真核细胞DNA聚合酶的合成、抑制胆固醇合成和吸收，以及抑制U46619诱导的血小板聚集等。

2.1 对肿瘤细胞的直接毒性

研究证实，灵芝对肿瘤细胞有直接的细胞毒性[18-20]。在促炎状态下，灵芝提取物能够明显抑制癌细胞中IL-6、IL-8、MMP2和MMP9的释放，并显著降低癌细胞的存活率，同时可减少癌细胞的迁移[21]。从灵芝子实体中分离得到的灵芝酸N、灵芝酸A和灵芝酸E，对Hep-G2和P-388肿瘤细胞具有显著的细胞毒活性[22]。此外，研究发现灵芝多糖肽（GL-PP）不能抑制体外培养的人肺癌PG细胞增殖，但可剂量依赖性地抑制移植性人肺癌细胞的生长[23]。

2.2 抗氧化作用

灵芝具有清除自由基和抗氧化作用，一项研究通过超声和水提取的灵芝多糖粉剂对多名运动员进行不同剂量的服用试验，结果发现相比于对照组，这些运动员在基础性的负荷运动之后，血中超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、过氧化脂质（LPO）等活性明显较高，证明灵芝多糖能够明显抑制运动员血液中的脂质氧化，起到抗氧化的作用[24]。

2.3 抑制肿瘤血管生成

血管生成是肿瘤发病过程的关键步骤之一，自“肿瘤生长具有血管依赖性”理念提出后，人们意识到，肿瘤的治疗并不应局限于直接针对肿瘤细胞的化疗、放疗和手术切除，通过抑制肿瘤新生血管的生成同样可以达到抑制肿瘤增殖与转移的目的[26]。通过体内模型研究发现，灵芝三萜组分可抑制由基质凝胶、血管内皮生长因子（VEGF）和肝素诱导的血管生成，并根据IR、H-1、C-13-NMR和MS分析，确定抑制Martigel诱导血管生成的活性物质为灵芝酸F，表明灵芝三萜组分的抗肿瘤活性可能与抑制肿瘤血管生成有关[27]。破壁灵芝孢子粉能够抑制裸鼠肝癌SMMC-7721细胞皮下瘤体生长，其机制可能与抑制肿瘤血管生成有关[28]。

2.4 对B淋巴细胞的影响

B淋巴细胞通过产生抗体在体液免疫反应中起着关键作用。它们也作为抗原提呈细胞，与抗原相互作用激活后，最终发展为记忆B细胞[29]。与免疫调节机制一样，灵芝多糖能够激活巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTL），并促进细胞因子的表达，如TNF-α、IFN-c和IL-1β[30]。此外，研究还报道，灵芝孢子粉被证明能促进T淋巴细胞、B淋巴细胞、脾脏单核细胞、NK细胞和树突状细胞的增殖和成熟[31]。

综上所述，灵芝有效成分通过影响免疫细胞和免疫相关细胞，包括B淋巴细胞、T淋巴细胞、树突状细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞，而表现免疫调节、抗血管生成和细胞毒性作用，从而抑制肿瘤细胞的生长和转移。然而，在灵芝和灵芝提取物作为抗肿瘤药物被广泛接受和应用之前，还需要对其作用机制进行更加深入的探究。

3 灵芝抗肿瘤产品的开发应用现状

灵芝子实体在中国古代被认为是灵丹妙药，可以起死回生，其作为一种名贵的中草药，目前在中国、日本、韩国等国家被广泛应用。在现代医学中，灵芝已被用于预防和治疗各种疾病，如支气管炎、过敏、肝炎、高血压、免疫紊乱和癌症等[32-34]。

20世纪70年代，通过药理和临床研究，北京大学医学部探究灵芝“扶正固本”的作用机制，提出其可能与增强机体重要器官系统的功能，减轻各种致病因素对机体的损害，改善神经-内分泌-免疫系统的调节作用，增强机体的稳态调节能力，维持内环境稳定有关[35]。此外，临床研究发现，灵芝制剂与化疗或放疗合用时，对一些肿瘤如胃癌、食管癌、肺癌、肝癌、膀胱癌、肾癌、大肠癌、前列腺癌和子宫癌等有较好的辅助治疗效果[36-38]。

当前我国应用较多的灵芝品种多为赤芝和紫芝，市场上灵芝产品主要有灵芝胶囊、灵芝茶及灵芝孢子粉、灵芝孢子油等，都是利用人工生产的灵芝原材料精深加工制成，既有保健品，也有药物制剂。

随着科学技术的发展，很多企业开始运用前沿科技提取灵芝中的有效成分，生产高浓度的灵芝制剂。最终按照严格的中药标准炮制，达到药用水平，作为抗肿瘤以及化疗的辅助药物应用于临床，高浓度的灵芝制剂是实现灵芝抗肿瘤功效的重要基础。科技助力灵芝产业发展及实现产业增值，使灵芝及其重要活性成分在抗肿瘤乃至医疗健康中发挥更大的作用。

4 总 结

肿瘤治疗是当今世界医学领域面临的严峻挑战。辅助和替代药物对肿瘤的治疗作用正逐渐被医学界所重视。灵芝以多糖、三萜类和其他微量成分为主的活性成分，近年被挖掘出在抗肿瘤、免疫调节、清除自由基及抗衰老，以及降血糖、降血脂等方面具有药理作用，极大地提升了其药用价值。其已被用作癌症治疗的辅助药物。灵芝主要通过对肿瘤细胞的直接毒性、抗氧化作用、抑制肿瘤新生血管生成、对B淋巴细胞的影响等众多途径及机制实现抗肿瘤作用，现代临床实践也就其不同的作用机制进行了抗肿瘤应用研究。随着研究的深入，未来灵芝有望在肿瘤辅助治疗及保健方面取得更好的成效。

[1] 黄泰康. 现代本草纲目[M]. 北京: 中国医药科技出版社, 2001.

[2] 赵岩, 张莹, 初乐, 等. 灵芝多糖的研究进展[J]. 中国果菜, 2014, 34(2): 4.

[3] 艾斯卡尔·艾拉提. 灵芝菌胞外多糖生物合成的氮源调控及其纳米微粒的应用[D]. 无锡: 江南大学, 2019.

[4] Yue Q X, Song X Y, Ma C , et al. Effects of triterpenes fromon protein expression profile of HeLa cells[J]. Phytomedicine International Journal of Phytotherapy & Phytopharmacology, 2010, 17(8-9): 606-613.

[5] 闫征, 郝利民, 张黎明, 等. 3种不同产地灵芝子实体主要化学成分比较[J]. 食品科学, 2019(6): 7.

[6] 陈文华, 徐凌川, 程显好, 等. 灵芝多糖的药理作用及其机制研究进展[J]. 中国药房, 2018, 29(24): 5.

[7] Ahmad M F.: A rational pharmacological approach to surmount the cancer[J]. Journal of Ethnopharmaco- logy, 2020, 260: 113047.

[8] 陈冬. 药物缓释灵芝多糖载体: 工艺优化和自由基清除能力评价[J]. 医学信息, 2014(3): 142.

[9] 慎凯峰, 刘奇, 朱琦. 复方青钱柳、铁皮石斛、灵芝提取物降糖功能研究[J]. 海峡药学, 2020, 32(6): 18-21.

[10] 赵爽, 许松琛, 宋爽, 等. 灵芝属多糖对肾上腺酮诱导神经细胞凋亡的保护作用[J]. 生物技术, 2020, 30(3): 269-274.

[11] 邱婕宁, 林定威, 林维莉, 等. 灵芝对四氯化碳诱导大鼠慢性肝炎之护肝功效评估[J]. 食品与营养科学, 2018, 7(2): 101-109.

[12] 叶丽云, 孟国良, 吴龙月,等. 灵芝子实体多糖对小鼠急性酒精肝损伤预防的代谢组分析[J]. 菌物学报, 2021, 40(9): 14.

[13] 马传贵, 张志秀, 钟耀强. 灵芝在神经系统疾病的基础与临床应用研究进展[J]. 医学食疗与健康, 2021, 79(1): 198-199

[14] 杨燕燕, 谢金东, 周建华, 等. 灵芝多糖对ApoE-/-动脉粥样硬化小鼠TLR4/NF-κB信号通路的影响[J]. 中国中医基础医学杂志, 2019, 25(1): 62-65, 73.

[15] 马传贵, 张志秀, 佟富军. 灵芝对心脑血管保护作用的机制及其研究进展[J]. 医学食疗与健康, 2021, 19(5): 191-192, 205.

[16] Heriansyah T, Nurwidyaningtysa W, Sargowo D, et al. Polysaccharide peptide (PsP): a potential inducer for vascular repair in type 2 diabetes mellitus model[J]. Vascular Health and Risk Management, 2019, 15(10): 419-427.

[17] Fu Y L, Shi L, Ding K. Structure elucidation and anti-tumor activity in vivo of a polysaccharide from spores of(Fr.) Karst[J]. International Journal of Biological Macromolecules, 2019, 141(1): 693-699.

[18] Wan-Mohtar W A A Q I, Young L, Abbott G M, et al. Antimicrobial properties and cytotoxicity of sulfated (1,3)-β-D-glucan from the mycelium of the mushroom[J]. Journal of Microbiology & Biotechnology, 2016, 26(6): 999-1010.

[19] Wang X M, Wang B, Zhou L Q, et al.put forth anti-tumor activity against PC-3 prostate cancer cells via inhibition of Jak-1/STAT-3 activity[J]. Saudi Journal of Biological Sciences, 2020, 27(10): 2632-2637.

[20] Lin S B, Li C H, Lee S S, et al. Triterpene-enriched extracts frominhibit growth of hepatoma cells via suppressing protein kinase C, activating mitogen-activated protein kinases and G2-phase cell cycle arrest[J]. Life sciences, 2003, 72(21): 2381-2390.

[21] Antonio B, Vincenzo Q, Vitale D V, et al. Anticancer and anti-inflammatory properties ofextract effects on melanoma and triple-negative breast cancer treatment[J]. Nutrients, 2017, 9(3): 210.

[22] 郝跃跃. SEA依赖的灵芝酸G诱导Vβ3+CD8+T细胞抗肿瘤活性的研究[J]. 中国处方药, 2016, 11(14): 16-17.

[23] 曹琦珍, 林树钱, 王赛贞, 等. 灵芝多糖肽对人肺癌细胞侵袭的影响[J]. 北京大学学报(医学版), 2007, 39(6): 653-656.

[24] 赵玲. 灵芝多糖在运动员抗脂质过氧化中的作用[J]. 中国食用菌, 2021, 40(2): 75-79.

[25] 岳庆喜, 关树宏, 谢付波, 等. 灵芝总三萜与紫杉醇或与顺铂在对人源肿瘤细胞细胞毒性中的相互作用[J]. 中国天然药物杂志, 2008, 6(5): 367-371.

[26] 谭龙益. 血管生成抑制因子与肿瘤转移的抑制[J]. 临床与病理杂志, 1999, 19(5): 346-348.

[27] 刘锋. 灵芝三萜组分GLZ的体内外抗肿瘤作用研究[D]. 福州: 福建医科大学, 2012.

[28] 柴秀丽, 宛蕾, 李龙宽, 等. 破壁灵芝孢子粉对人肝癌SMMC-7721细胞裸鼠皮下瘤体增殖及血管生成的研究[J]. 辽宁中医杂志, 2018, 45(1): 158-161.

[29] 周宝宏. 在T细胞发育过程中B细胞可作为抗原呈递细胞[J]. 国外医学(免疫学分册), 1987(4): 213-214.

[30] Liu J H, He R J, Sun P L, et al. Molecular mechanisms of bioactive polysaccharides from(Lingzhi), a review - ScienceDirect[J]. International Journal of Biological Macromolecules, 2020, 150: 765-774.

[31] Song B J, Zhu X J, Wei L N. Effect ofspores on immune modulation and inhibiting tumor in mice[J]. Journal of Harbin Medical University, 2010, 44(5): 464-466.

[32] 刘冬, 孙海燕, 李世敏. 灵芝三萜类物质抗高血压实验研究[J]. 时珍国医国药, 2007, 18(2): 307-309.

[33] 沈华江, 兰少波, 周建康, 等. 灵芝汤联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的疗效及对免疫功能的影响[J]. 浙江中医杂志, 2011, 46(5): 320-321.

[34] 赵世光, 王林. 灵芝发酵液酸性醇提物抗慢性支气管炎疗效的研究[J]. 菌物学报, 2009, 28(6): 832-837.

[35] 林志彬, 张志玲, 阮元, 等. 灵芝的药理研究Ⅵ、子实体不同部分对鼠腹腔巨噬细胞吞噬活力的影响[J]. 食用菌, 1980(3): 5-6.

[36] 许洁, 黄立中. 灵芝补肺散结方治疗中晚期非小细胞肺癌23例临床观察[J]. 湖南中医杂志, 2020, 36(6): 18-20, 40.

[37] 牛兆林. 中华灵芝宝治疗中晚期恶性肿瘤30例临床观察[J]. 陕西肿瘤医学, 2002, 10(3): 225-226.

[38] 邵长胜, 张群霞, 汪建业, 等. 灵芝酸A对人肝癌细胞的辐射增敏效应的初步研究[J]. 原子核物理评论, 2020, 37(1): 99-105.

Research status of bio-active components and anti-tumor of

Ma Chuangui1Zhang Zhixiu1Yan Meixia2Wang Shoujiang3Jian Qingyan4

（Beijing Jingcheng Biotechnology Company Limited, Beijing 102600, China; 2. Institute of Special Animal and Plant Sciences of CAAS, Changchun, Jilin 130112, China; 3. Zhongnongkangbi Selenium (Beijing) Biotechnology Research Institute, Beijing 100081, China; 4. Fujian Wuzhitang Agriculture Company Limited, Zhao’an, Fujian 363500, China）

is a traditional Chinese medicine , which has a wide range of pharmacological activities and edible value. This paper summarized the main active components ofincludepolysaccharide, triterpenoids and other minor components. Their pharmacological effects include anti-tumor, immune regulation, scavenging free radicals and anti-aging, reducing blood glucose and blood lipid, improving the function of important organs, etc. These bio-active components mainly inhibit tumor growth and metastasis through immune regulation, anti angiogenesis and cytotoxicity. Meanwhile, the development and application status ofanti-tumor products are introduced.

; bio-active components; antitumor; pharmacological action; application

S567.3+1

A

2095-0934（2022）02-114-05

马传贵，男，中药师，农艺师中医预防保健调理师，主要从事食药用菌栽培、生理及功能产品开发相关研究和科普工作。E-mail：lingzhichina@126.com。