应重视诺欣妥（沙库巴曲缬沙坦钠）在心力衰竭治疗中的地位

首都医科大学附属北京朝阳医院 那开宪

随着人口老龄化和心血管疾病等危险因素的流行，心衰患病率呈逐年递增趋势。据2019年我国心血管报告指出，目前我国心力衰竭患者已经突破1000万人，而在10年前统计仅400万人。在过去的50年中，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）问世并应用于心力衰竭的治疗，改善了心力衰竭患者的预后，成为心力衰竭治疗的基石。但是多年来心力衰竭的预后仍未得到明显改善，其死亡率仍然很高，5年内死亡率达50%，与恶性肿瘤相当。诺欣妥（沙库巴曲缬沙坦钠）是心衰领域近20年来突破性的创新心衰药物，与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）比较，明显改善心衰患者住院率及其死亡率，逆转心室重构，大大动摇了ACEI治疗心衰的基石作用。目前沙库巴曲缬沙坦钠已经取代ACEI，成为治疗心力衰竭的首选药物，同时也是国内外心衰指南一致推荐的I类治疗心衰的药物。

病例

患者男性，76岁，高血压30余年，2型糖尿病10年，高脂血症20年。一直服用拜新同30mg/d、二甲双胍0.5/tid、拜糖平50mg/d、阿司匹林0.1/d、立普妥20mg/d治疗，血压及血糖控制满意。患者于10年前因劳累出现间断性心慌、胸闷、气短，严重时夜间不能平卧，伴有下肢水肿。经某三甲医院住院治疗，诊断为“高血压心脏病，二型糖尿病，心功能Ⅲ级”。经住院给予西地兰强心、硝酸甘油静点扩张血管、呋塞米利尿、富马酸比索洛尔降低心室率、缬沙坦降压及螺内酯改善心室重构、二甲双胍及拜糖平降糖等治疗后好转出院，出院后一直服用消心痛、二甲双胍、拜糖平、缬沙坦、富马酸比索洛尔、立普妥、呋塞米、螺内酯坚持治疗。患者出院后几乎每1-2年都因感染或劳累诱发慢性心力衰竭急性失代偿住院治疗。5年来住院做心脏超声心动图示心脏功能越来越差，LVEF56%→48%→40%。半年来因活动后心悸、气短，故一直未到医院看病，家里人定时来医院开药。两个月前，患者无明显原因感到心悸、气短、心慌、胸闷加重，夜间不能平卧，门诊检查心电图为房颤，给予收入院。入院查体：T：36.5℃，HR：100次/分不齐，R：24次/分，BP：130/80mmHg；高枕卧位，口唇发绀，颈静脉充盈；双肺呼吸音粗糙，下肺野闻及细小水泡音；心界向左侧扩大，心率约100次/分，房颤律，二尖瓣区闻及3级吹风样杂音；肝脾未触及；双下肢可凹形浮肿（+）。TC 3.63mmol/l，LDL-C 1.82mmol/l，TG 1.76mmol/l。肝、肾、甲状腺功能、血糖及电解质均在正常范围，BNP：2926pg/ml。心脏超声心动图：全心增大以左心为著，左室舒张径73mm，左室壁运动弥漫性减低，二、三尖瓣中度反流，轻度肺动脉高压，LVEF：39% 。患者住院后做心脏监护均为房颤率，考虑患者房颤已有一段时间，给予服用华法林抗凝治疗。给予地高辛0.125mg/d，富马酸比索洛尔加量（0.25mg/d→0.375mg/d），消心痛10mg/qid，加大利尿剂剂量。经过治疗，患者心室率得以控制，但是患者心悸、气短、心慌、胸闷及夜间不能平卧症状不见好转。于是停用缬沙坦36小时后服用沙库巴曲缬沙坦钠（诺欣妥），25mg/bid。次日上午查房，患者告诉医生，其心悸、气短、胸闷、心慌症状明显好转，尿量比之前明显增加，前几天每日尿量达1200ml，昨日尿量达1500ml，体重减了1kg。第二天患者能够平卧入睡了。一周后患者能够下地活动，做6分钟步行试验450米，两周后达600米，做心脏超声心动图LVEF46%，BNP：864pg/ml。将沙库巴曲缬沙坦钠增加至50mg/bid，当日患者感到头晕、乏力，立即测量血压98mmHg/64mmHg。让患者床上休息后症状缓解，坐起血压100mmHg/66mmHg，站起血压94mmHg/62mmHg，患者又感到头晕、乏力。将沙库巴曲缬沙坦钠剂量减少至31.5mg/bid后，患者活动上述症状消失，服药两周后患者感到身上有力了，做6分钟步行试验1200米。将沙库巴曲缬沙坦钠剂量增加至50mg/bid，患者又感到头晕、乏力，测量血压90mmHg/60mmHg。让患者卧床休息后再度活动，患者仍感到头晕、乏力，测量血压92mmHg/60mmHg。将沙库巴曲缬沙坦钠剂量恢复至31.5mg/bid后，患者活动后上述症状消失。做心脏超声心动图LVEF50%，BNP：324pg/ml。四周后将沙库巴曲缬沙坦钠剂量增加至50mg/bid，患者又感到头晕、乏力，测量血压90mmHg/60mmHg。又将沙库巴曲缬沙坦钠剂量恢复至31.5mg/bid后，患者活动后上述症状消失。一个月后做心脏超声心动图示LVEF54%，患者做6分钟步行试验2500米，在家里做家务及每日上农贸市场采购均无任何不适。

教训

①该患者属于射血分数低下心力衰竭，当应用金三角（ACEI、β受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂）后，治疗效果不佳者，应尽快、尽早应用沙库巴曲缬沙坦钠治疗，应用时需要停用ACEI 36小时，才能够服用沙库巴曲缬沙坦钠。

②初次服用沙库巴曲缬沙坦钠剂量要因人而异，千万不能按照药物说明书所定的剂量服用，应从小剂量开始服用，每2-4周逐渐加量，每一次加量均要密切观察血压、呼吸困难症状。

心脏重构是心力衰竭发生发展的基础

众所周知，心衰发生发展的基础是心脏重构，此时心肌细胞的形态与结构甚至间质结构都发生了改变，心肌细胞肥厚伴有长宽比例的增加，导致心肌细胞收缩功能下降，左心室壁收缩运动不协调，心室内血液不能有效排空，压力负荷加重，最终引起整个左心室扩张和心室结构形态变化。心脏重构贯穿了心衰发生发展的始终，也是决定心功能及其预后的主要因素之一，与患者死亡或心衰住院风险存在显著的正相关性。

沙库巴曲缬沙坦钠治疗心力衰竭的药理机制

血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）是由ARB和脑啡肽酶（neprilysin，NEP）抑制剂组成的复合制剂。沙库巴曲缬沙坦钠（诺欣妥）片是ARNI中的一员，是近二十年来全球慢性心衰治疗领域的突破性创新药物，可同时抑制脑啡肽酶和阻断AT1受体（血管紧张素II 1型受体）。NEP抑制剂可通过阻断NEP清除利钠肽，增加内源性利钠肽，发挥其利尿、降压、降低RAS系统活性、降低交感神经系统兴奋性的作用。沙库巴曲是一种前体药物，在体内可代谢成活性脑啡肽酶抑制剂LBQ657；缬沙坦可阻断AT1受体。沙库巴曲缬沙坦钠片是上述两种成分以1∶1摩尔比例结合而成的盐复合物晶体。ARNI被推荐用于有慢性症状的NYHA II或III级HFrEF患者，患者可耐受ACEI或ARB。脑啡肽酶抑制剂可以降低心衰患者促纤维化信号传导的标记物。研究显示，ARNI较ACEI能逆转心脏重构，减少心衰住院，降低患者死亡，改善心衰患者生活质量。此外，脑啡肽酶抑制剂对延缓心衰患者（尤其是伴糖尿病者）的肾脏进展可能有利。

沙库巴曲缬沙坦钠临床应用效果如何

PARADIGM-HF试验首次证实了ARNI在治疗射血分数低下的心衰方面的疗效。该试验在LVEF≤40%的症状性患者中，对比了ARNI（沙库巴曲/缬沙坦）与依那普利的疗效。研究显示，ARNI较ACEI可显著降低心血管死亡风险20%，降低心衰住院风险21%，改善心衰症状和生活质量，可显著降低NT-proBNP水平。尔后一系列临床重磅研究结果相继夯实了诺欣妥（沙库巴曲缬沙坦钠）心衰一线治疗的基石地位。为了达到沙库巴曲缬沙坦钠治疗HFrEF的临床较好效果，指南要求在治疗中要注意三点：①尽早起始。一旦确诊，建议尽早使用诺欣妥®。研究证实：使用诺欣妥®治疗14天，快速降低NT-proBNP；使用诺欣妥®治疗1个月，明显逆转心功能分级。②足量滴定。诺欣妥®的起始剂量为25-50mg每天两次。服用诺欣妥®2-4周，剂量倍增一次，直至目标剂量：200mg每天两次。③长期使用。研究发现：使用诺欣妥®治疗3个月，即可有效逆转心脏重构；治疗12个月，持续改善心脏重构。坚持治疗时间越久，获益越多。

我国心衰指南推荐如何应用沙库巴曲缬沙坦钠

2018年，我国心衰指南对于HFrEF患者推荐应用ACEI（I，A）或ARB（I，A）或ARNI（I，A）抑制肾素-血管紧张素系统；指出所有HFrEF患者均应使用ACEI，除非有禁忌证或不能耐受（I，A）；可联合应用β受体阻滞剂，对于特定患者还可联合应用醛固酮受体拮抗剂，以降低心衰的发病率和死亡率。若射血分数减低的心衰患者经过ACEI、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂充分治疗后患者仍有症状，应使用ARNI替代ACEI，以进一步降低心衰住院与死亡风险（I级推荐）。未使用ACEI或ARB的HFrEF患者，若血压能耐受，首选ARNI（I级推荐）。

沙库巴曲缬沙坦钠临床应用禁忌证是什么

禁忌证：有血管神经性水肿病史；双侧肾动脉严重狭窄；妊娠妇女、哺乳期妇女；重度肝损害（Child-Pugh分级C级），胆汁性肝硬化和胆汁淤积；已知对ARB或ARNI过敏。以下情况者慎用：血肌酐＞221μmol/L（2.5mg/dl）或eGFR＜30 ml·ml-1·1.73m-2；血钾＞5.4mmol/L；症状性低血压（收缩压＜95mmHg）。

沙库巴曲缬沙坦钠能够应用于射血分数保留的心力衰竭吗？

近些年来，许多心血管专家呼吁在定义心衰分组时不应局限于LVEF。事实上，越来越多的人认为HFpEF在病因和表型上都是异质的，因此，近些年来人们也尝试诺欣妥（沙库巴曲缬沙坦钠）应用于射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者治疗。根据2019 AHA年会上公布的两项PARAGON-HF和PARADIGM-HF试验数据分析，射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者中，女性服用沙库巴曲缬沙坦钠降低心衰住院风险的获益比男性更大。这是一个非常大的突破。对于HFpEF患者来说，至少有了一个可以选择的治疗方法，对临床工作具有非常重要的指导意义。研究说明沙库巴曲缬沙坦钠临床应用范围可以扩大至HFpEF患者。临床研究表明间，质性心肌纤维化与HFpEF的发病机制和预后有关，抗纤维化特性可能是沙库巴曲缬沙坦钠对HFpEF患者潜在益处的机制。肾功能不全是HFpEF发病机制的重要环节，减缓或逆转肾功能恶化是另一个重要的治疗目标。临床研究表明沙库巴曲缬沙坦钠与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦钠的复合肾脏结局事件减少了一半，这表明在高危人群中，脑啡肽酶抑制剂对肾素-血管紧张素阻断的肾脏益处增加。

应用沙库巴曲缬沙坦钠治疗心衰的体会

在临床上，从2018年至今笔者将其应用于21例患者中。射血分数降低的心衰（HFrEF）16例，射血分数保留的心衰（HFpEF）5例。治疗中有如下体会：如果心力衰竭患者发病诱因（如感染、电解质紊乱、心肌缺血等）没有得到妥善治疗，则不能服用沙库巴曲缬沙坦钠；服用沙库巴曲缬沙坦钠的心衰患者，必须确保患者血容量是正常的；服用药物期间患者心衰症状加重，不能够立即停药，应减少药物剂量，此时一定要查明症状加重原因（如：感染、活动量大、电解质紊乱、情绪等），并积极加以控制；服用过程中观察指标：呼吸困难症状、血压、心率、肺部啰音、尿量、体重、6分钟步行试验。笔者认为呼吸困难症状、体重、6分钟步行试验更有意义；沙库巴曲缬沙坦钠初始剂量千万不要按照说明书剂量使用，说明书剂量偏大，易发生低血压。沙库巴曲缬沙坦钠应用于射血分数降低的心衰，如果疗效满意，千万不能够停用药物或减少药物剂量（与ACEI用法是一样的）；沙库巴曲缬沙坦钠应用于射血分数降低的心衰，如果患者本身血压高，一直服用降压药物，则停服降压药物，应用沙库巴曲缬沙坦，首次服用剂量25mg/d，如果症状改善明显，2周后加至25mg/bid，服用诺欣妥®2-4周，剂量倍增一次；沙库巴曲缬沙坦应用于射血分数降低的心衰，如果无高血压，首次服用剂量从12.5mg/d开始服用，如果症状改善明显，2周后加至25mg/d，如果症状改善明显，2周后加至25mg/bid。起始治疗和剂量调整后均应监测血压、肾功能和血钾；沙库巴曲缬沙坦应用于射血分数保留的心衰，首次服用剂量从6.25mg/d开始服用，如果症状改善明显，2周后加至12.5mg/d。起始治疗和剂量调整后均应监测血压、肾功能和血钾；如果症状改善明显，4周后加至12.5mg/bid。笔者倾向对于射血分数保留的心衰患者加减药物剂量的间隔时间适当延长，4周为宜；沙库巴曲缬沙坦钠不应与ACEI同时给药，也不应在最后一次ACEI给药后36小时内给药；无论是慢性心衰加重还是急性新发心衰，血流动力学稳定就可以启用ARNI。