脑安胶囊联合尼莫地平、认知训练对脑小血管病伴轻度认知障碍患者的临床疗效

刘海顺， 饶凯华， 黄文新， 饶旺福

(江西中医药大学附属医院神经内科，江西 南昌 330000)

脑小血管病是一类重要的脑血管疾病综合征，其发生率约占脑血管疾病的20%～25%，主要累及脑血管的终末结构，是导致脑血管网微循环障碍的主要原因，病理改变以脑白质和深部脑灰质缺血性或出血性损伤为主[1]，同时本病也是导致血管性认知功能障碍和痴呆以及脑卒中的重要原因[2-3]。目前，对脑小血管病所致认知障碍暂无特效药物，西医以扩张微循环、纠正脑缺血、对症处理为主，其中尼莫地平是一种Ca2+通道阻滞剂，通过阻止Ca2+进入细胞内、抑制平滑肌收缩来达到解除血管痉挛和缺血的目的[4]，从而在延缓认知障碍的进展过程中发挥重要作用[5]；中成药对缺血性脑血管疾病、脑小血管病及血管性认知障碍的治疗中也有较好疗效，其中脑安胶囊主要由川芎、当归、红花、人参、冰片组成，具有活血化瘀、益气通络的功效，临床上广泛用于治疗脑血栓患者[6]，但在脑小血管病以及认知障碍防治中缺乏有力临床证据。因此，本研究考察脑安胶囊联合尼莫地平、认知训练对脑小血管病伴轻度认知障碍患者的临床疗效及对血清细胞因子、脑血流动力学、磁共振弥散张量成像(DTI)参数的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用临床前瞻性对照研究，即根据中央随机系统产生1个随机序列将患者随机分配成2组，对受试者、医生、数据收集人员均实施盲法，上述人员均不知晓分组实际情况，盲底一式2份，分别由主要研究者和机构保存。选择2019年10月至2021年3月在江西中医药大学附属医院神经内科住院并首次确诊的118例脑小血管病伴轻度认知障碍患者，随机数字法分为对照组和观察组，每组59例，其中对照组男性27例，女性32例；年龄51～74岁，平均年龄(61.2±8.4)岁，而观察组男性26例，女性33例；年龄50～75岁，平均年龄(61.4±8.3)岁，2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。治疗期间共脱落5例，其中对照组3例(2例未按时复诊，1例外伤住院)、观察组2例(1例未按时复诊，1例到外地工作)，最终2组分别纳入56、57例。研究经江西中医药大学附属医院伦理委员会批准。

1.2 诊断标准 参照脑小血管病相关认知障碍中国诊疗指南(2019)[7]，(1)存在认知功能障碍；(2)存在脑小血管病；(3)确定脑小血管病是引起认知功能障碍的主要因素。

1.3 纳入标准 (1)年龄40～75岁；(2)符合脑小血管病相关认知障碍中国诊疗指南，其中轻度认知障碍采用蒙特利尔评定量表(MoCA)评估，总分<26分；(3)首次接受临床药物治疗，根据分组要求完成规定疗程；(4)患者了解本研究，签署知情同意书，临床和随访资料完整。

1.4 排除标准 (1)合并脑卒中、脑出血、脑血管疾病、脑肿瘤等脑源性疾病；(2)合并原发认知功能障碍，如阿尔茨海默病；(3)合并严重认知障碍、血管性或者混合性痴呆；(4)合并严重精神性疾病，如抑郁焦虑；(5)合并严重心肺肝肾等功能障碍、自身免疫性疾病、营养代谢性疾病。

1.5 治疗手段

1.5.1 对照组 采用尼莫地平(拜耳医药保健有限公司，国药准字H20003010，30 mg×30 s)口服，每天3次，每次30 mg，并由专业康复治疗师指导进行科学的认知训练，疗程12周。

1.5.2 观察组 在对照组基础上采用脑安胶囊(安徽誉隆亚东药业有限公司，国药准字Z20194060，0.4 g×10 s×2板)口服，每天2次，每次2粒，疗程12周。

1.6 指标检测

1.6.1 MoCA评分 包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力共8个领域11个项目，满分30分，总分≥26分为正常。

1.6.2 血清细胞因子水平 采用酶联免疫吸附实验(ELISA)检测脑源性神经营养因子(BDNF)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、白介素-6(IL-6)水平，相关试剂盒均购自美国Sigma公司，根据说明书操作步骤进行。

1.6.3 脑血流动力学参数 采用多普勒超声诊断仪(美国Natus Sonara公司)，探头置于双侧颞侧检测颅内血流，设定频率为2 MHz，深度为40～65 mm，检测双侧大脑中动脉平均血流速度(Vm)、搏动指数(PI)。

1.6.4 DTI参数 采用3.0T MR仪(德国Siemens公司，配套标准头线圈扫描)，设定64个扩散梯度，b值为1 000 s/mm2，检查序列包括T1WI、T2WI、FLAIR、DTI，在T1和T2序列勾勒感兴趣区(ROI)，面积为16 mm2，在彩色编码FA图像上检测双侧各项异性分数(FA)、平均弥散率(MD)。

1.6.5 安全性 考察治疗期间2组不良反应发生情况。

1.7 疗效评价 根据MoCA量表使用指南，(1)显效，MoCA评分升高≥10%；(2)有效，MoCA评分升高5%～9%；(3)无效，MoCA评分升高<5%或降低。总有效率=[(显效例数+有效例数)/总例数]×100%。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组总有效率高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 2组临床疗效比较[例(%)]

2.2 MoCA评分 治疗后，2组MoCA评分升高(P<0.05)，以观察组更明显(P<0.05)，见表2。

表2 2组MoCA评分比较(分，

2.3 BDNF、NSE、IL-6水平 治疗后，观察组BDNF、NSE水平升高(P<0.05)，IL-6水平降低(P<0.05)，并比对照组更明显(P<0.05)，见表3。

表3 2组BDNF、NSE、IL-6水平比较

2.4 Vm、PI 治疗后，2组Vm升高(P<0.05)，PI降低(P<0.05)，以观察组更明显(P<0.05)，见表4。

表4 2组Vm、PI比较

2.5 FA、MD 治疗后，观察组FA升高(P<0.05)，MD降低(P<0.05)，并比对照组更明显(P<0.05)，见表5。

表5 2组FA、MD比较

2.6 安全性 2组均未出现严重药物不良反应，如血细胞减少、骨髓抑制、严重消化道反应、严重肝肾损伤等，均能遵医嘱完成规定疗程。

3 讨论

脑小血管病伴轻度认知障碍已成为临床重点关注人群，约有30%～65%的患者伴认知功能障碍[8-9]。尼莫地平能扩张脑血管，具有一定的脑保护和促进记忆康复的作用[10]。脑安胶囊是治疗脑血管疾病的重要中成药，主要组方药材包括川芎、当归、红花、人参、冰片，发挥活血化瘀、益气通络的功效，在缺血性脑血管病、血管性认知障碍治疗中发挥一定的疗效[11]，方中川芎为血中之气药，主要发挥行气开郁、活血化瘀止痛功效，其所含的川芎嗪可降低脑缺血再灌注损伤，改善认知功能[12]；当归具有改善血液循环、对抗氧化应激、抑制神经炎性反应等功效，同时对血小板聚集有明显的抑制作用，可减少血栓形成[13]；红花具有活血通经的功效，能增加脑灌注，保护缺血缺氧的脑神经元，恢复记忆力，从而改善认知功能；人参、冰片起到补气益肾、调理脾胃功效，其中前者主要活性成分人参皂苷对认知、记忆功能减退有明显的改善作用，是脑安胶囊发挥相关药理作用之要药[14]。本研究发现，治疗后观察组MoCA评分高于对照组，而且未出现严重不良反应，表明脑安胶囊具有较好的有效性和较高的安全性。

BDNF、NSE是反映脑血管损伤、缺血或出血性病变及神经感染性疾病的重要功能因子，具有较好的组织特异性和敏感性，其水平往往与疾病严重程度有较高的相关性[15-16]。IL-6是反映神经炎症的关键介质，也是促炎症反应的枢纽[17]。本研究发现，治疗后观察组血清BDNF、NSE水平高于对照组，IL-6水平更低，表明尼莫地平对改善神经活性因子表达、抑制神经炎症因子释放可能不突出，而脑安胶囊可发挥较好的上述效果，推测可能是方中多种中药成分具有多靶点、多途径的特点，影响了脑血管和神经组织功能。

脑小血管病主要影响微循环的功能，也是认知障碍发生的重要原因[18]。本研究发现，治疗后观察组Vm高于对照组，PI低于对照组，提示脑安胶囊可改善脑血流动力学，这也是改善认知功能的重要基础，其改善脑血流的机制可能为抑制血小板聚集、改善血管内皮功能、调节血脂和血糖代谢、增加脑细胞缺血缺氧耐受性等[19]。

磁共振DTI是目前评估白质纤维束的结构和功能最准确的检查工具，通过FA、MD值定量评估靶病变部位的白质纤维束，被证实与认知功能具有较好的内在联系[20-21]，尤其海马旁回处白质纤维束与长程记忆力、认知能力密切相关[22]。本研究发现，治疗后观察组FA显著高于对照组，MD更低，提示脑安胶囊相对于尼莫地平在改善中枢白质纤维束的功能方面潜力更大。

综上所述，脑安胶囊联合尼莫地平、认知训练能改善脑小血管病伴轻度认知障碍患者认知功能，提高临床疗效，可能与提高血清BDNF和NSE水平、降低IL-6水平、改善脑血流动力学和白质纤维束密切相关。

利益冲突：本文无利益冲突。