中高危险度胃肠间质瘤患者术后生存与复发的影响因素分析

鞠后琼， 仲崇晗， 刘东宁， 余宏鑫， 芦伟杰， 李太原

胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST)是由间质细胞引起的潜在恶性肿瘤，目前认为起源于Cajal细胞，是胃肠道中最常见的间叶源性肿瘤[1]。GIST可分布于消化道任何部位，最常见于胃(50%～60%)和小肠(30%～40%)，少部分来源于结直肠或食道(5%～10%)，极少数位于胃肠道以外的部位，如肠系膜、腹膜后和网膜[2]。对于已确诊的GIST患者，外科手术是首选治疗方式，高危险度GIST患者术后预后不佳，术后50%患者发生疾病进展，平均复发时间为术后2年[3-5]。随着靶向治疗的广泛应用，GIST患者的预后得到极大改善，随访发现不少中危险度GIST患者在未接受靶向药物治疗的情况下其预后也较好[6]。因此，对于中危险度GIST患者术后是否需要靶向治疗、服药时间以及停药时机仍存在争议。本研究选取了我院胃肠外科2012年1月至2021年12月收治的370例中高危险度GIST患者，回顾分析其病理特征及复发、转移的影响因素，总结GIST患者的临床诊治经验。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2012年1月至2021年12月我院胃肠外科收治的370例GIST患者的临床资料。其中，男183例，女187例，男女比例为1∶1.02；发病年龄23～84岁，中位发病年龄57岁。根据《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识(2017年版)》[7]，采用改良美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)危险度分级标准(见表1)，筛选出高危险度GIST患者255例，中危险度GIST患者115例。

表1 原发GIST切除术后危险度分级标准

1.2纳入与排除标准 纳入标准：(1)接受外科手术治疗，且术后病理证实为中高危险度GIST；(2)术前未行放化疗、内镜治疗及其他治疗；(3)病理资料完整；(4)患者治疗依从性好。排除标准：(1)合并恶性肿瘤或其他严重基础疾病，预计生存时间<1年者；(2)术前有远处转移者；(3)对靶向药物过敏者。

1.3治疗方法 根据《中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识(2011年版)》[8]推荐的治疗方案，原发部位GIST术后辅助一线治疗首选甲磺酸伊马替尼，术后4～8周开始辅助治疗。伊马替尼剂量为400 mg/d，治疗期间根据患者的耐受情况酌情调整药物剂量。本中心建议中高危险度GIST患者术后4周接受靶向治疗，治疗药物为甲磺酸伊马替尼(格列卫，辉瑞制药有限公司生产)，首次剂量为400 mg/d。中危险度GIST患者至少服用靶向药物1年，高危险度GIST患者至少服用3年。对于出现术后复发或转移的患者，首先建议患者行基因检测，明确肿瘤基因分型，再调整治疗方案。

1.4资料收集 通过医院电子病历系统收集患者的临床资料，包括性别、年龄、肿瘤原发部位、改良的NIH危险度分级、手术方式(腹腔镜、开腹或经肛门)、手术根治程度(R0切除或R1切除)、Ki-67指数、核分裂数、肿瘤细胞形态、靶向治疗以及随访情况等。

1.5随访方法 通过门诊、电话或短信方式进行随访。GIST患者术后2年内，每3个月门诊复查1次；术后2～5年每6个月复查1次；术后5年后，每年复查1次。复查项目包括胸全腹部CT、胃肠镜和靶向药物浓度等。随访截至2021年12月，中位随访时间为46个月(2～119个月)。总体生存期(overall survival，OS)为患者手术日期至死亡时间；无复发生存期(recurrence-free survival,RFS)为患者手术日期至经复查影像学确诊疾病进展的时间。

2 结果

2.1370例中高危险度GIST患者的临床病理特征

免疫组化结果显示，CD117阳性率为99.46%(368/370)，CD34阳性率为77.03%(285/370)。原发部位以胃(48.92%，181/370)和小肠(37.30%，138/370)最常见。见表2。

表2 370例中高危险度GIST患者的临床病理特征[n(%)]

2.2不同特征中高危险度GIST患者的预后比较 370例中高危险度GIST患者均行外科手术治疗，腹腔镜手术156例，开腹手术210例，经肛门切除4例，手术均顺利，术后无吻合口瘘、出血、腹腔感染等并发症，无围术期死亡患者。经随访，患者1年生存率为99.46%，3年生存率为94.91%，5年生存率为83.23%；1年无复发生存率为98.38%，3年无复发生存率为90.72%，5年无复发生存率为87.74%。腹腔镜手术患者的RFS优于开腹手术患者，差异有统计学意义(P<0.05)，但两组OS差异无统计学意义(P>0.05)。见图1。R0切除术后患者的RFS优于R1切除术后患者，差异有统计学意义(P<0.05)，但两组OS差异无统计学意义(P>0.05)。见图2。

图1 腹腔镜手术与开腹手术中高危险度GIST患者的预后比较图

图2 R0切除术后与R1切除术后中高危险度GIST患者的预后比较图

2.3影响中高危险度GIST患者OS的Cox回归分析结果 单因素Cox回归分析结果显示，年龄、肿瘤原发部位、危险度分级、Ki-67指数、核分裂数、GIST细胞形态以及靶向药物治疗情况与中高危险度GIST患者OS具有关联性(P<0.05)。进一步将以上指标纳入多因素Cox回归分析，结果显示，危险度分级、GIST细胞形态、靶向药物治疗是影响中高危险度GIST患者OS的独立因素(P<0.05)。见表3。

表3 影响中高危险度GIST患者OS的Cox回归分析结果

2.4影响中高危险度GIST患者RFS的Cox回归分析结果 单因素Cox回归分析结果显示，年龄、手术方式、肿瘤原发部位、危险度分级、手术根治程度、Ki-67指数、GIST核分裂数、Ki-67指数、细胞形态、接受靶向药物治疗情况与中高危险度GIST患者的RFS存在关联性(P<0.05)。进一步将以上指标纳入多因素Cox回归分析，结果显示，年龄、危险度分级、手术根治程度、Ki-67指数、核分裂数、GIST细胞形态和靶向药物治疗是影响中高危险度GIST患者RFS的独立因素(P<0.05)。见表4。

表4 影响中高危险度GIST患者RFS的Cox回归分析结果

2.5中高危险度GIST患者术后接受靶向药物治疗时长与预后的关联性分析结果 本研究370例中高危险度GIST患者中有302例接受靶向药物治疗，其中有39例患者服药时长<1年，146例服药时长为1～3年，117例服药时长>3年。分析结果显示，接受靶向药物治疗时长>3年者的RFS显著优于服药时长<1年者及服药时长1～3年者，差异有统计学意义(P=0.023)；但三组OS差异无统计学意义(P>0.05)。见图3。

图3 术后接受靶向药物治疗不同时长组的预后比较图

3 讨论

3.1GIST是具有恶性发展潜能的间质性肿瘤[9]，但若患者获得积极的治疗，GIST可达到治愈的临床效果。目前，基于手术的综合治疗已成为一种常规的治疗方法[10]。本研究中，患者5年生存率为83.23%，5年无复发生存率为87.74%，预后情况较好。另外，本研究结果提示，对于病理确诊的中高危险度GIST患者，R0手术切除联合术后靶向药物是最佳的治疗模式。

3.2高危险度GIST患者术后极易复发，有相关文献报道，在长期随访后，只有10%的患者是无疾病生存的[11]。由于大部分GIST都存在着无法确定的恶性潜能，因此复发风险的评估尤为重要[12]。本研究结果显示，年龄、危险度分级、手术根治程度、Ki-67指数、核分裂数、GIST细胞形态和靶向药物治疗是影响患者RFS的独立因素(P<0.05)，这可为临床医师选择治疗方案提供参考。

3.3Ki-67指数在GIST患者预后中的评估价值一直尚未得到更好的研究，一项荟萃分析结果显示，患者的Ki-67指数越高，其临床结局越差[13]。Turkel等[14]的研究发现，高Ki67指数(≥10%)可以作为OS及RFS的独立预测因子，本研究结果与之相似，进一步验证Ki-67指数可作为评估患者复发、预后的指标。核分裂数被认为是GIST复发和转移的有力预测指标[15-16]。本研究结果也显示，核分裂数是影响GIST患者OS和RFS的独立因素。这也说明肿瘤细胞有丝分裂越多，患者的预后越差。另外，本研究结果提示，年龄越大者，其术后RFS越差，这可能与高龄患者合并基础疾病的情况更普遍有关。

3.4GIST多位于黏膜下，很少突出黏膜，淋巴结转移率较低[17]，这为微创手术创造了有利条件。随着腹腔镜手术的不断发展，腹腔镜切除GIST的可行性及疗效已得到不少学者的肯定[18-19]。本项研究结果也显示，腹腔镜手术患者的RFS情况显著优于开腹手术患者。因此，对于解剖位置有利且肿瘤直径不大的患者，有丰富腹腔镜手术经验的医疗中心可提倡行腹腔镜手术治疗。术后靶向药物治疗对于高危险度GIST患者的益处已得到充分证实[20]，因此，对于高危险度GIST患者，更长的靶向药物治疗时间与更好的预后相关。但是，对于中危险度GIST患者，伊马替尼治疗是否会带来更好的结局尚不明确。EORCT 62024研究表明，接受伊马替尼治疗2年的中危险度GIST患者与无进一步治疗的观察组患者之间的RFS无显著差异[21]。Fu等[6]的研究发现，中危险度GIST术后接受靶向药物治疗组的生存预后优于未接受靶向药物治疗组，但差异无统计学意义。因此，笔者认为，对于中危险度GIST患者，靶向药物治疗不仅未能给患者带来生存益处，而且加大了后期发生耐药性的风险，而复发情况将给治疗增加难度。有前瞻性研究报道显示，与服用1年伊马替尼相比，服药3年的疗效更优，更长的治疗时间，可以避免约50%的死亡风险[22]。本研究结果也显示，服用伊马替尼时长>3年者的RFS显著优于服药时长<1年者及服药时长1～3年者，提示长时间规律的接受靶向药物治疗是患者获得良好预后的重要保证。

3.5本研究存在一些局限性：(1)本研究为单中心回顾性研究，所得结论仍需通过前瞻性的多中心研究进行验证；(2)研究样本量小，未能对中高危险度GIST患者进行更详细的分层分析；(3)部分分层样本量较小，统计结果偏倚或较大，需进一步加大样本量进行验证。

综上所述，危险度分级、GIST细胞形态、靶向药物治疗是中高危险度GIST患者术后预后的影响因素。高危险度GIST一经确诊，R0手术切除联合术后规律靶向药物治疗为标准的治疗方案，且靶向药物治疗时间的延长有利于患者获得更好的预后。