《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则》的应用思考

郭圣璇 ，胡思源

（1.天津中医药大学第一附属医院临床试验中心，天津 300381；2.国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381）

为促进中医药传承创新发展，深化中药新药注册审评体系的建设，加速中药新药的审批上市，中共中央、国务院相继发布了一系列文件[1-3]，要求“构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系”（“三结合”）。国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）为明确“三结合”审评证据体系的相关技术要求，于2022年4月正式发布《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则》（以下简称《指导原则》），其主要特点为充分考虑中药的特点、研发规律和实际情况，将真实世界研究的设计方法引入研发策略之中，针对不同的注册分类及人用经验的收集情况，推荐相应的研发路径[4]。为更好地加速中药注册审评，减少研发费用及社会资源的浪费，优选研发路径是基于人用经验中药新药研发的关键，而人用经验研究的完整性、充分性是保障研发路径选择正确、合理的基石。

笔者从中药研发的实践角度出发，以指导原则所推荐的研发策略为核心，梳理相关政策法规，结合本团队中药研发的临床实践经历，对于研发中涉及的人用经验、研发计划及其他可能应用的情形，提出自己的分析与思考，供同道借鉴与参考。

1 人用经验

在“三结合”注册审评证据体系的概念被提出之后，国内相关机构、业内专家相继发表了对人用经验的认识。孙昱认为，“中药是以人体实践为研发起点，中药新药复方制剂大多具有既往临床应用经验，即具有可供评价的人用经验”[5-6]，此外还探索了人用经验证据的分级与申报资料减免的关系。《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》在“合理使用人用经验证据”一节中，将其概括为“在长期临床实践中积累的用于满足临床需求，具有一定规律性、可重复性的关于中医临床诊疗认识的概况总结”[7]。张晓雨等[8]认为，“中药人用经验不仅指在长期临床实践中积累的关于中医临床诊疗认识的概括总结，而且需要有一定说服力的临床数据作为支撑”，在突出临床数据的同时，还建议应首先建立人用经验证据的分级评价标准，以便更好地指导人用经验证据的积累与应用。杨忠奇等[9-10]将人用经验分为人用经验资料、人用经验数据和人用经验证据，强调基于人用经验证据的评价。可见，人用经验的概念和内容相对较广泛，且认识不尽一致。

本《指导原则》将人用经验定义为“中药处方/制剂在临床用药过程中积累的对其适用人群、用药剂量、疗效特点和临床获益的认识和总结”[4]，进一步将人用经验与药品上市所需回答的关键问题相互关联，并特别指出，其所侧重的是如何基于人用经验产生支持监管决策的证据[4，11]，即人用经验证据，其形成过程依托于临床研究和文献研究。各种研究类型，无论是前瞻性研究还是回顾性研究，试验性研究还是观察性研究，均可产生支持下一步研究或注册审评相关的证据。人用经验证据不仅仅指有效性和安全性，也包含与申报目标相关性和一致性的证据。例如，可采用基于医院信息系统（HIS）的数据挖掘，可初步获取适用人群与用法用量[12]，为后续研究的设计提供证据支持；对于同一品种，在长期的人用历史中，可形成丰富的人用经验证据，例如多个适应症，多个适用人群等，建议对相关证据进行整理，确保适用人群、干预措施、适应症与申报目标相一致。

对于人用经验证据的评估，本《指导原则》并未直接采用循证医学的证据分级标准 [如GRADE分级[13]、牛津循证医学中心分级（OCEBM）标准等]作为评估依据，但其仍具有重要的参考价值。人用经验证据的充分性，不仅要回答注册审评所需的科学问题，以及问题的类型、多少和程度，而且还涉及拟研发品种的社会需求问题。不同适用病种对证据的需求也不尽相同，对于特殊类型，例如罕见病、危重病，或涉及重大公共卫生的病种，或属于市场短期、社会急需等情形，单个临床研究也可能成为强有力的人用经验证据，然而中药一般多用于常见疾病，此类情况相对较少；对于已有多种治疗选择的病种，例如普通感冒，可能需要提供一种或多种高质量的研究，才能形成较强的人用经验证据。对于3.2类（其他来源于古代经典名方的中药复方制剂，下同）中药而言，完善的中医理论和高质量的中医临床实践，也可满足相应的证据需求[14]。

2 研发计划

确定临床研发计划是保障药物研发顺利实施最为关键的内容之一。基于人用经验中药新药的临床研发可分为2个阶段，本《指导原则》根据与监管机构沟通交流获得临床研究许可，或达成共识的时间，分为“既往”阶段和“将来”阶段。“既往”阶段的主要内容为人用经验临床研究，其研究类型既可以是回顾性设计，也可有前瞻性设计，而在“将来”中，均为前瞻性设计。研发计划的重点在于依据“既往”选择“将来”，即基于人用经验研究的信息强弱，优选相应的研发路径。《指导原则》以中药注册分类为依托，推荐了7条临床研发路径，见表1。关于路径的选择，对于申办者而言，其目的在于尽早争取注册上市，或终止研发，从而减少资源、时间和成本的花费。

表1 基于人用经验中药新药复方制剂的临床研发策略Tab.1 Clinical research and development strategies of traditional Chinese medicine compounded formulations based on human use experience

2.1 既往研究 既往研究，也可称为人用经验研究，即与CDE沟通交流前所有已完成的研究，大多由研究者主动发起。对于申办者而言，可以整理已有的人用经验，直接进行沟通申请，选择相应的研发路径，也可以继续进行人用经验研究，采用回顾性或前瞻性的设计，补充完善人用经验证据，进而选择相对简单的“将来”研究路径，或直接申请注册。对于1.1类，人用经验研究主要提供探索性证据，对于3.2类而言，人用经验研究可以是探索性证据，也可是确证性证据。

人用经验研究的设计方法可以是任何类型，对于临床研究，推荐采用真实世界研究的设计方法，既符合中药临床实践应用特点，也有利于在真实医疗环境中，探索研发品种的临床定位及效应估计。设计类型大致分为A[随机对照试验（RCT）或实效性随机对照试验（PCT）]、B（有外部对照的单臂试验、前瞻性队列研究）、C（病例对照研究、回顾性队列研究）、D（病例报告、病例系列、横断面研究）4类。对于1.1类中药，若选择路径③或④，建议人用经验研究至少包含B或A类。对于3.2类，若选择路径⑤，一般来说，人用经验研究至少应为有对照的研究。

数据的可溯源性是人用经验研究的重点和关键。可溯源指的是可提供原始的病历记录，或源数据库；若不可溯源，仅能提供研究的总结，可进行文献研究，但其所能提供的证据较弱，或可作为支持后续研究设计的证据。此外，数据治理和质量评估也是人用经验研究必不可少的步骤，其目的在于提高人用经验研究的可靠性和与申报目标的一致性。例如，在1项或多项人用经验研究（包括RCT）中，若申报目标仅为其亚组，需经过数据治理后，评估其有效性证据，安全性可采用全部人群的结果。

2.2 将来研究 将来研究，是与CDE沟通交流获得许可后的临床研究，必须采用前瞻性设计，对于不同的情形，须采用相应的设计方法。

对于1.1类，《指导原则》推荐了4条研发路径。路径①，属于无人用经验的情形，本文不过多赘述。路径②，人用经验证据较弱，仅能回答与申报目标相关的问题，例如适应症定位，用法用量等，可为后续研究的设计提供证据支持，在沟通交流获得许可后，需再进行探索性研究和确证性的RCT。探索性研究的类型，可以是干预性的，也可是观察性的，根据具体品种的情况，建议选择RCT、PCT、前瞻性队列研究、单臂试验中的1种或多种。路径③和路径④相近，人用经验证据充分，结果积极或趋势明显，能为确证性研究的设计和样本量估算提供有力支持，可以直接开展确证性的RCT或PCT。对于选择RCT还是PCT，笔者认为，若目标人群范围较广，盲法难以开展，或适用病种复杂，目前暂无有效的治疗措施，或中药为综合治疗方案中的1种，或严格控制下的RCT实施困难等，建议选择PCT。此外，还要考虑人用经验证据与后续研究类型的相关性和一致性，例如，若已有的人用经验证据为相对严格的临床研究，后续研究则不建议采用宽泛的PCT研究。

对于3.2类，《指导原则》推荐了3条研发路径。路径⑥为无人用经验证据的情形，需通过前瞻性研究获得足够的证据支持注册。前瞻性研究可以是干预性的，也可以是观察性的，其将来研究的设计可以选择前瞻性病例系列研究、前瞻性队列研究、单臂临床试验、RCT、PCT中的1种或多种。路径⑤和路径⑦均为有人用经验证据的路径，结果可靠、证据充分，可选择路径⑤，直接申请注册；证据不足，则需进一步开展前瞻性研究，获取足够的证据支持注册申请，设计类型可参考路径⑥。

3 其他应用情形

“异病同治、同病异治”是中药治疗特点之一，随着人用经验的积累，中成药超说明书用药成为一种常态，为更好地规范用药，上市后变更研究必不可少。其次，中药研发的目的也常涉及提高临床用药的顺应性、降低用药风险、节约社会资源、保护珍贵中药材的国家政策法规等情形，改良型新药或变更的研发需求也相对较多。尽管本《指导原则》仅列举了1.1类和3.2类的的研发，未涉及已上市中药变更（如变更适用人群范围、变更用法用量等）和改良型新药（如增加功能主治）等情形，考虑到《基于“三结合”注册审评证据体系下的沟通交流指导原则（试行）》中提到改良型新药、已上市中药变更等情形，可参考1.1中药复方制剂，提出沟通交流申请[15]，笔者认为人用经验证据也可用于此类中药的研发，建议在收集整理已有的人用经验证据后，积极与CDE提出沟通交流，讨论后续研究策略。关于研发策略的考虑，结合相关政策法规，提出以下几点思考。

对于2.1类，改给药途径的品种，《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》中要求至少应进行Ⅲ期临床试验[7]，若基于人用经验研发，建议至少进行原给药途径对照的确证性研究，可选择路径③或④。

对于2.3类，增加功能主治，或上市后变更人群范围的品种，建议参照1.1类和3.2类的研发策略，基于人用经验证据的支持力度，优选7条路径中的1种进行实施。

对于变更用法用量的品种，根据《已上市中药变更事项及申报资料要求》，若疗程和剂量无明显变化，或疗程缩短、剂量降低者，至少应进行变更前后对照的确证性临床试验；若疗程延长、剂量增加，需按照新药处理[16]。基于人用经验研发时，前者可考虑选择路径⑤，研究设计则采用变更前后对照的前瞻性设计，后者建议参考1.1类，在路径①～④中选择。关于儿童用法用量的细化或完善，例如“儿童酌减”“在医师的指导下应用”等，建议优先考虑路径⑤～⑦。

对于2.2类改剂型，替代或减去有毒性或者濒危的药味和品种，可积极开展原制剂的人用经验研究，获得良好的数据作为对照，为后续研究的设计提供支持[17]。

4 小结

目前，“三结合”注册审评证据体系仍处于构建和完善的过程中。一般认为，中医药理论主要指对“理法方药”合理性的解释，是中药复方制剂临床应用的依据，也是开展人用经验研究和（或）临床试验的理论支撑。人用经验是中药处方/制剂在临床实践中积累的认识与总结，本《指导原则》实际上是指可以产生支持下一步阶段研究或监管决策的人用经验证据。临床试验是中、西创新药研发的必经环节，其产生的确证性证据是支持新药上市的主要依据。中医药理论、人用经验和临床试验的互相支撑、相互协同，可以充分利用中医药来源于临床的传统优势，节约临床试验资源，加速中药新药的产业化进程。

本《指导原则》阐述了人用经验支持中药复方制剂新药研发的主要原则和方法，是对中药新药研发策略的一次变革式突破与创新。其鼓励申办者采用真实世界研究等方法，治理临床积累的人用经验数据，使之形成人用经验证据，为中药新药研发提供支持，充分彰显了中医药“源于临床，归于临床”的特点。本文对《指导原则》中的人用经验、研发计划进行了分析和解读；基于中药注册的类别和品种的特点以及人用经验证据的充分程度，提出了相应的研发策略；对于其中未提及的注册类别，如2.1～2.3类中药改良型新药，笔者参考相关政策法规，进行了逐一分析和讨论，提出了相应的研发路径选择策略，以供业内同仁参考。