丹红注射液治疗急性脑梗死疗效和安全性的系统评价和Meta分析*

黄艺飞 ，冯超男 ，尹延哲 ，胡海殷 ，王辉 ，张冬

（1黑龙江中医药大学，哈尔滨 150040；2天津中医药大学循证医学中心，天津 301617）

急性脑梗死（ACI）是造成中国寿命年损失的第一位病因[1]，近年来发病率有爆发式增长的态势，作为最主要的致残性疾病，造成沉重的经济和社会负担[2]。中医药防治脑梗死急性期历史悠久，同时其前景广阔，尤其在临床上中成药防治脑梗死急性期疗效更为显著[3]。目前，丹红注射液广泛应用于各种心脑血管疾病，并有一定数量的丹红注射液治疗急性脑梗死的临床研究陆续报道。本研究立足于中医理论基础，使用循证医学方法，对中药成方丹红注射液治疗急性脑梗死进行文献定量与定性综合分析，旨在为临床提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 纳入研究为随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象及样本量 纳入受试者明确诊断为急性脑梗死且未伴有明显合并症（非心系疾病等）的研究。诊断标准参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[4]。纳入受试者样本量不小于100例的研究。

1.1.3 干预措施 试验组采用丹红注射液作为主要干预或加载治疗，对照组为西药常规治疗，如研究为加载设计，则两组常规治疗方案须保持一致。

1.1.4 结局指标 临床疗效、神经功能缺损评分（NIHSS）、纤维蛋白原、血浆黏度、全血低切黏度、全血高切黏度；报告上述结局指标之一，即可纳入。

1.2 排除标准 排除重复发表的研究、会议摘要、学位论文、会议论文，无法获取全文的研究。

1.3 文献检索 检索中国知网（CNKI）、万方数据库（Wanfang Data）、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）、PubMed及Embase数据库，检索时间自建库至2022年1月。中文检索词包括急性脑梗死、急性缺血性脑卒中、急性脑卒中、缺血性卒中、急性缺血性中风、丹红注射液、随机对照试验。英文检索词包括acute cerebral infarction，cerebral infarction，acute ischemic stroke，acute stroke，ischemic stroke，ACI 和 Danhong injection，Dan red injection，RCT。

1.4 文献筛选和资料提取 文献筛选及资料提取均由两人独立进行，如遇分歧交由第三方裁定。根据预先设计好的资料提取表进行数据提取。提取信息主要包括：1）纳入研究的基本信息，包括文题、作者、单位、发表杂志等。2）研究对象的基线特征，包括人口学特征如例数、年龄、性别等。3）干预措施，包括药物名称、疗程、用法、用量等。4）结局指标。

1.5 质量评价 采用Cochrane Handbook 5.1.0推荐的“偏倚风险评估”工具对纳入的RCT进行质量评价。根据随机分配序列的生成、分配隐藏、受试者盲法、结果评价盲法、数据完整性、选择性报告、其他偏倚等7个方面评价研究质量。方法运用正确为低风险（Low risk），方法运用描述不清楚为不明风险（Unclear risk），方法运用不正确为高风险（High risk）。两名研究者独立进行质量评价，然后交叉核对，若存在分歧则通过咨询第三方解决。

1.6 统计方法 应用Revman 5.4软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR），计量资料采用均数差（MD），两者均计算 95%置信区间（95%CI）。合并统计量之前采用卡方（χ2）检验进行异质性分析，并结合I2估计异质性的大小，当P>0.1且I2<50%时，提示研究间异质性低，选用固定效应模型，当P≤0.1且I2≥50%时，提示研究间异质性较高，首先查找异质性来源，若不能用临床异质性解释者，指标效应量的合并选用随机效应模型，必要时进行亚组分析或采用描述性分析。采用倒漏斗图分析潜在的发表偏倚，采用敏感性分析检测分析结果的稳定性。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索获得文献2 511篇。排除重复文献1 386篇，阅读题目及摘要初筛后剔除文献736篇，阅读全文复筛后剔除文献366篇，最终纳入文献23篇。文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入研究基本特征 共纳入23项研究[5-27]，均为中文文献，其中最早发表于2008年，最晚发表于2019年。23项研究共纳入3 169例急性脑梗死患者，试验组1 620例，对照组1 549例。涉及干预措施为丹红注射液+西药常规治疗和西药常规治疗，其中西药常规疗法包括：阿司匹林、拜阿司匹林、阿托伐他汀片、阿司匹林肠溶片等。研究对象数量介于100～200例之间。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的急性脑梗死患者基本特征比较Tab.1 Comparison of basic characteristics of included patients with acute cerebral infarction

2.3 质量评价 纳入的23项研究均提及随机方法，其中7项研究[6-10，15-16]报告并使用了正确的随机方法，1项研究[24]报告以抽签作为随机方法，其余15项研究仅提及“随机”但并未描述具体方法。2项研究[24，27]仅报告主观结局指标，5 项研究[11，13，16，19，22]仅报告客观结局指标。23项研究病例数据均完整，但未进行试验注册及方案审批，未提分配隐藏及受试者盲法。见图2。

图2 纳入研究偏倚风险评估结果Fig.2 Included study bias risk assessment results

2.4 研究结果

2.4.1 临床疗效 20 项研究[5-15，17-18，20-21，23-27]报告了丹红注射液联合西药常规治疗对急性脑梗死患者临床疗效的影响，共纳入患者2 759例，其中治疗组1 415例，对照组1 344例。统计分析显示异质性较小（P=0.31，I2=11%），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示在临床疗效方面，西药常规治疗基础上联用丹红注射液疗效明显优于西药常规治疗，[RR=1.23（1.19，1.28），P<0.05]，差异具有统计学意义。见图3。

图3 丹红注射液联合西药常规治疗改善急性脑梗死的临床有效率森林图Fig.3 Forest plot of clinical efficiency of Danhong Injection combined with conventional treatment in improving acute cerebral infarction

2.4.2 NIHSS评分 NIHSS用于评估卒中患者神经功能缺损程度，治疗后可以定期评估治疗效果。评分越高提示病情越严重，并与急性脑梗死引起的脑损害的体积成正相关。6 项研究[5-7，9，12，19]报告了丹红注射液联合西药常规治疗对急性脑梗死患者NIHSS评分的影响，共纳入患者854例，其中治疗组430例，对照组424例。统计分析显示异质性较小（P=0.39，I2=5%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示在NIHSS评分方面，西药常规治疗基础上联用丹红注射液疗效明显优于西药常规治疗，[MD=-3.64（-3.80，-3.47），P<0.05]，组间比较差异具有统计学意义。见图4。

图4 丹红注射液联合西药常规治疗改善急性脑梗死的神经功能缺损评分森林图Fig.4 Forest plot of NIHSS of Danhong Injection combined with conventional treatment in improving acute cerebral infarction

2.4.3 纤维蛋白原 4 项研究[8，16，21，25]报告了丹红注射液联合西药常规治疗对急性脑梗死患者纤维蛋白原的影响，共纳入患者518例，其中治疗组259例，对照组259例。统计分析显示异质性较小（P=0.18，I2=39%），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示在纤维蛋白原方面，西药常规治疗基础上联用丹红注射液疗效明显优于西药常规治疗，[MD=-0.83（-0.99，-0.68），P<0.05]，差异具有统计学意义。结果见图5。

图5 丹红注射液联合西药常规治疗改善急性脑梗死的纤维蛋白原森林图Fig.5 Forest plot of fibrinogen of Danhong Injection combined with conventional treatment in improving acute cerebral infarction

2.4.4 血浆黏度 3项研究[8，20-21]报告了丹红注射液联合西药常规治疗对急性脑梗死患者血浆黏度的影响，共纳入患者365例，其中治疗组185例，对照组180例。统计分析显示异质性较小（P=0.15，I2=47%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示在血浆黏度方面，常规治疗基础上联用丹红注射液疗效明显优于西药常规治疗，[MD=-0.20（-0.27，-0.14），P<0.05]，差异具有统计学意义。见图6。

图6 丹红注射液联合西药常规治疗改善急性脑梗死的血浆黏度森林图Fig.6 Forest plot of plasma viscosity of Danhong Injection combined with conventional treatment in improving acute cerebral infarction

2.4.5 全血低切黏度 4项研究[21-23，25]报告了丹红注射液联合常规治疗对急性脑梗死患者全血低切黏度的影响，共纳入患者552例，其中治疗组276例，对照组276例。统计分析显示异质性较大（P=0.008，I2=75%），见图7。故进行敏感性分析，查找异质性来源，通过对4项报告的逐一排查，发现剔除文献[21]后异质性较小（P＝0.31，I2＝15%）。对比发现文献[21]提及的发病至治疗时间与其余3项报告明显不同，故考虑异质性来源可能与此有关。Meta分析结果显示在全血低切黏度方面，西药常规治疗基础上联用丹红注射液疗效明显优于西药常规治疗，[MD=-1.58（－1.90，－1.25），P<0.05]，差异具有统计学意义。经过敏感性分析，全血低切粘度的结果稳定。

图7 丹红注射液联合西药常规治疗改善急性脑梗死的全血低切黏度森林图Fig.7 Forest plot of whole blood low shear viscosity of Danhong Injection combined with conventional treatment in improving acute cerebral infarction

2.4.6 全血高切黏度 4项研究[21-23，25]报告了丹红注射液联合常规治疗对急性脑梗死患者全血高切黏度的影响，共纳入患者552例，其中治疗组276例，对照组276例。统计分析显示异质性较小（P=0.34，I2=10%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示在全血高切黏度方面，常规治疗基础上联用丹红注射液疗效明显优于常规治疗，[MD=-0.56（-0.69，-0.44），P<0.05]，差异具有统计学意义。见图8。

图8 丹红注射液联合西药常规治疗改善急性脑梗死的全血高切黏度森林图Fig.8 Forest plot of whole blood high shear viscosity of Danhong Injection combined with conventional treatment in improving acute cerebral infarction

2.5 发表偏倚分析 基于丹红注射液联合常规治疗对比常规治疗临床疗效改善总有效率方面漏斗图显示，纳入的研究在漏斗图中部集中，但研究未呈对称分布，提示可能存在潜在的发表偏倚。结果见图9。

图9 丹红注射液联合西药常规治疗改善急性脑梗死的临床有效率漏斗图分析Fig.9 Funnel-plot analysis of clinical efficiency of Danhong Injection combined with conventional treatment in improving acute cerebral infarction

2.6 安全性评价 纳入的研究中，6项研究[6，11，19-20，23-24]提及了不良反应，共报告了23例不良反应，其中治疗组16例，主要为胃肠道反应、疲乏、头痛、皮疹、头晕、心悸等。对照组7例，主要为胃肠道反应、疲乏、头痛、皮疹。见表2。

表2 不良反应发生情况Tab.2 Occurrence of adverse events

3 讨论

脑血管病是威胁人类健康的最严重疾病之一，虽然急性脑梗死病死率低于脑出血，但其致残率高，约20%的幸存者1～2年内会出现再次卒中，严重影响患者的生存质量。中医认为急性脑梗死属于中风范畴，以血液运行不畅，瘀阻脉络为主要病因。临床常用有活血化瘀作用的中药注射液或者中成药进行治疗，以达到消除瘀滞，增加脑血流量，改善脑循环的效果。丹红注射液由中药丹参、红花加工提取而成的复方注射剂，是经典的活血化瘀方[28]，丹参味苦性微寒为主药，红花辛温为辅药，两药相辅，化瘀而生新，祛邪不伤正。丹参主沉降，红花主升浮，两药相须为用，一升一降，祛瘀生新，内外通和，共奏活血化瘀、温脉舒络之功[29-30]。药理研究表明，丹红注射液通过调节多种疾病相关的途径实现抗炎、抗氧化、降脂、抗凝、促血管新生、改善微循环及神经保护等作用，能够显著改善心肌缺血状态、改善血管内皮功能、稳定动脉粥样硬化斑块、缩小脑梗死面积、减少血小板聚集、改善脑血流[31-32]。另有一些研究也从不同程度上阐释了丹红注射液通过多靶点、多通路的整体调节与干预对心脑血管疾病发挥保护作用[33]。在中国，丹红注射液广泛用于多种心脑血管疾病的临床治疗，包括稳定/不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、急性心肌梗死、卒中、短暂性脑缺血发作、高血压病等，疗效和安全性均较好[34-35]。

本研究主要对丹红注射液联合西药常规治疗急性脑梗死的疗效进行系统评估，通过系统全面的检索及文献筛选，最终纳入23项研究。Meta分析的结果表明，与单用西药常规治疗相比，联用丹红注射液在提高临床疗效、降低NIHSS评分、改善人体的血液流变学多项指标方面展现出优势。安全性分析显示本品不良反应主要表现为皮疹、皮肤潮红、心悸、头晕、头痛胃肠道反应等症状，主要涉及皮肤及其附件损害、消化系统损害、心血管系统损害等，严重程度多为中度和轻微，均预后良好。

本研究严格控制了纳入文献的研究类型，严格制定纳入、排除标准，纳入较大样本量的随机对照试验进行分析。但仍存在一定的局限性：纳入研究质量整体偏低，纳入的23项研究均未进行试验注册及方案审批，未提分配隐藏及受试者盲法。其中15项研究仅提及“随机”但并未描述具体分组方法，2项研究仅报告主观结局指标，存在选择性偏倚、实施偏倚和测量偏倚的可能性。个别纳入研究的基本信息报告不清，如患者性别、年龄等。部分结果的临床异质性明显，在诊断标准基本一致的情况下，其原因可能是纳入患者的病情、给药方式差异导致。漏斗图显示，纳入的文献可能存在一定的发表偏倚。

鉴于以上不足之处，笔者提出以下建议：1）规范临床研究方案设计，重视注册、审批、知情同意、样本量估算等关键环节。2）控制RCT中的偏倚来源，重视分配隐藏、盲法的合理使用，提高研究质量。3）严格遵循纳排标准，所有入组患者按照指南推荐进行规范的治疗，并详细记录治疗过程等信息。4）选择合适的结局指标，目前纳入研究缺少终点事件、患者生活质量、中医证候等相关指标，建议使用专家推荐的结局指标，加入结局指标测量时间，对疗效进行较为全面的评价。5）后续考虑开展更多的大样本量研究，以及临床有效性和安全性的二次评价，进行更全面的质量评价，重视证据向更高层级转化，提供更多临床研究证据。

综上，数据分析显示在西药常规治疗基础上，加用丹红注射液可提高急性脑梗死临床疗效，可为临床丹红注射液治疗急性脑梗死提供借鉴。中医药的有效性和安全性需要证据支持，这种需求变得越来越旺盛，逐渐成为中医药行业需要突破的瓶颈[36]。但由于纳入文献的数量和质量等问题，尚需结合中医药的特点，建立相应的规范或标准，按照科学的方法评价中医药的适用性、安全性、有效性和经济性，促进中医药临床疗效的科学表达[37]。本研究结论尚需开展更多高质量的RCT研究予以验证，为丹红注射液治疗急性脑梗死的有效性和安全性提供更可靠的证据，进一步推动临床诊疗方案改善与提升。