中药汤剂联合标准治疗对急性冠脉综合征PCI术后影响的回顾性队列研究*

张辉 ，冯禾 ，王靖阳 ，刘昳佳 ，庞建中 ，徐强

（1.天津中医药大学研究生院，天津 301617；2.天津中医药大学第二附属医院心内科，天津 300250）

急性冠脉综合征（ACS）具有高病死率及致残率，是导致中国心血管疾病负担的主要原因。经皮冠状动脉介入（PCI）是ACS治疗的基石，近年来，中国ACS发病率及病死率逐年增长[1-2]，然而，患者标准治疗下的获益幅度在逐步缩小[3]。

ACS及PCI术后属于中医“胸痹心痛”范畴，属于中医优势病种，中药治疗能取得显著疗效，在此基础上，大量临床研究证明，标准治疗联合中药能显著改善左室射血功能、减轻微循环损伤、保护微血管功能，进一步而提高患者生存质量[4-7]。随着中医院胸痛中心的建设，越来越多ACS患者在PCI术后早期接受中药汤剂治疗，然而客观的循证研究证据尚不足。本研究从真实世界研究角度出发，探讨PCI术后早期中药汤剂联合标准治疗对患者再住院事件的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本研究数据来自“中医药治疗心血管疾病队列研究（CSCD-TCM plus）”数据库。纳入2019年1月—2021年8月所有在天津中医药大学第二附属医院诊断为ACS并行急诊PCI治疗的患者，所有患者住院期间均接受《冠心病合理用药指南》西医标准治疗，出院后依照指南推荐进行长期药物治疗，包括非高出血风险患者至少12个月双联抗血小板、长期他汀治疗等。通过电话随访或预约患者门诊复诊等方式进行长期持续随访并妥善记录。从数据库中提取截至2022年4月患者所有再住院信息，包括在本院及他院再住院的时间、原因、住院时长等。本研究规定PCI术后3 d内开始服用中药汤剂，且连续服用3剂以上为暴露因素。本研究经本院医学伦理委员会批准（伦理审查批件号：2022-024-01）。

1.2 诊断标准 ACS诊断标准及急诊PCI治疗指征参考2019版《急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南》；中医辨证标准：参考2014版《经皮冠状动脉介入治疗术后胸痛中医诊疗专家共识》与2002版《中药（新药）临床研究指导原则》，主要包括：痰瘀互结证、气滞血瘀证、气虚血瘀证、心脉瘀阻证等。

1.3 纳入标准 1）符合ACS诊断标准。2）发病24 h内行急诊PCI治疗，包括冠状动脉支架置入术和（或）经皮冠状动脉腔内血管成形术（PTCA）。

1.4 排除标准 1）介入失败。2）住院<24 h，未系统接受标准治疗。

1.5 研究方法 从数据库中提取入选患者的临床基本资料：包括年龄、性别、吸烟史、既往史、住院天数、中医证型、左室射血分数（LVEF）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），血红蛋白（HB）等；冠状动脉造影及介入数据：包括冠状动脉病变程度、首次医疗接触到球囊扩张时间（FMC-B）、症状出现到球囊扩张时间（SO-B）、靶血管、支架数目、支架长度等；术后治疗方案：包括双抗、他汀、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ACEI/ARB）等住院期间用药，此外还包括再住院情况。根据实际治疗策略的差异，将患者分为中药汤剂联合标准治疗组（暴露组）和标准治疗组（非暴露组）。本研究主要疗效指标为全因再住院，次要疗效指标为因心脏事件（包括ACS、心力衰竭等）再住院、因脑卒中再住院、因消化道损伤（包括新发或加重的急慢性胃炎、消化道出血）再住院。

1.6 统计学方法 采用SPSS 26.0行数据分析。计量资料以中位数（四分位数间距）描述，组间比较采用秩和检验；计数资料以频数（百分数）描述，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法；主要、次要疗效指标累积发生率用Kaplan-Meier分析，采用log-rank检验进行组间比较。P<0.05为差异有统计学意义。采用多因素Cox回归，调整住院天数、前降支介入支架数目、支架总长等潜在混杂因素，分析中药汤剂对再住院事件的影响。本研究为回顾性研究，存在一定比例数据缺失，未对空缺项进行填补，发生率根据各组事件实际例数和纳入例数计算得出。

2 结果

2.1 纳入患者筛选流程 2019年1月—2021年8月于天津中医药大学第二附属医院诊断为ACS并行急诊PCI治疗的患者共241例，根据纳入排除标准排除9例，其中介入失败6例，包括术中导管崁顿1例、病情复杂介入失败1例、突发急性左心功能衰竭终止操作1例、术中生命体征不稳抢救无效死亡3例；术后24h内转院2例，要求自动出院1例，最终纳入232例。依据中药汤剂暴露情况，分为暴露组126例（54.31%）和非暴露组106例（45.69%）。

2.2 基线资料 对两组患者临床基本资料、造影及介入数据、术后治疗方案进行统计描述。两组在住院天数、前降支介入、支架数目（整体分布存在差异）、支架总长方面差异有统计学意义（P<0.01或P<0.05），其余基线情况基本一致。见表1、2。

表1 两组患者临床基本资料Tab.1 Basic clinical data of patients in the two groups

表2 两组患者冠脉造影、介入数据及治疗方案Tab.2 Coronary angiography，intervention data and therapeutic schedule of patients in the two groups

2.3 主要疗效指标 截至2022年4月，中位观察时间为20（16，28）个月，暴露组与非暴露组全因再住院发生率分别为27.78%和30.19%，见表3。两组全因再住院累积发生率Kaplan-Meier曲线见图1A，差异无统计学意义（log-rank P>0.05）。

2.4 次要疗效指标 两组随访期间，暴露组与非暴露组因心脏事件再住院发生率分别为18.25%和23.58%，因卒中再住院发生率分别为4.76%和3.77%，因消化道损伤再住院发生率分别为3.97%和0.94%，见表3。两组次要疗效指标累积发生率Kaplan-Meier曲线见图1B、1C、1D，差异无统计学意义（log-rank P>0.05）。

图1 两组患者再住院事件的Kaplan-Meier曲线Fig.1 Kaplan-meier curve of readmission of patients in the two groups

表3 两组患者主要、次要疗效指标Tab.3 Primary and secondary efficacy indicators of patients in the two groups 例（%）

2.5 因心脏事件再住院多因素Cox回归分析 在调整潜在混杂因素住院天数、前降支介入、支架数目、支架总长后，两组在因心脏事件再住院方面差异存在统计学意义，与非暴露组相比，试验组风险降低59%[调整后HR=0.41，95%CI（0.21，0.81），P<0.05]，见表4。

表4 因心脏事件再住院多因素Cox回归分析Tab.4 Multivariate Cox regression analysis of readmission for cardiac events

3 讨论

ACS包含不稳定性心绞痛（UA）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）以及ST段抬高型心肌梗死（STEMI），心肌缺血程度逐渐加重。由于NSTEMI和UA临床上常不易鉴别，治疗上亦不需严格区别，常合称为非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTEACS），占 ACS总数的 3/4[8]。NSTE－ACS住院期间病死率明显低于STEMI[9]，但其远期病死率与STEMI持平甚至更高[10]。指南推荐对STEMI及极高危、高危NSTE－ACS行急诊PCI治疗[1]，但介入治疗并非一劳永逸，一方面动脉粥样硬化病变依然存在，另一方面，机械性侵入手段及载药支架会导致内皮化延迟、血栓形成、支架内再狭窄等问题，导致患者术后必须长期维持冠心病标准治疗。寻找血小板抑制的最佳平衡点、防治动脉粥样硬化斑块是PCI术后治疗的核心环节，近年来国内外来围绕个体化抗栓方案、降阶、强化降脂[11-13]等方向开展了大量研究，其中以ODYSSEY OUTCOMES研究最为瞩目，该研究表明ACS患者强化他汀类药物治疗基础上联用新型降脂药物阿利西尤单抗能显著降低复合事件（包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、致死或非致死性卒中等）风险达15%，即便如此，该研究中阿利西尤单抗组中位随访2.8年后主要复合终点事件发生率仍高达9.5%[14]。PCI术后标准治疗获益并未达到高枕无忧水平，在此基础上联合中医药是当前研究的突破点。

ACS患者PCI术后仍有20%～40%存在胸痛等症状[15]，属中医“胸痹心痛”范畴。虽然PCI恢复了局部血运，但不稳定斑块并未完全清除，且介入操作本身破瘀通络，耗伤正气，因而PCI术后仍属“本虚标实”，“痰”“瘀”“虚”贯穿 ACS 治疗始终。PCI术后以“瘀毒致变”“内痈”“伏邪”“创伤修复”等学说论证最多，相对应的痰瘀互结证、气虚血瘀证是PCI术后常见证型，临床治疗原则以益气行气活血、化痰祛瘀为主[16]。研究表明，由川芎、丹参、郁金、泽泻等中药组成的中药复方可显著改善痰瘀互结证患者血管内皮功能[17]；益气活血理论指导的养心汤、益气凉血生肌方等能有效缓解PCI术后气虚血瘀证患者症状，并降低术后主要不良心血管事件发生率[18-19]。

ACS及PCI术后相关临床研究的疗效评价指标多为主要不良临床事件（MACE）等复合终点事件发生率[20]，由于统计分析的是术后发生的第一个事件，MACE并不能完整反映疾病的负面影响[21]。《2021年中国心血管病医疗质量报告概要》中指出全面评价心血管医疗质量应引入再住院概念[22]。作为一种以患者为中心的评价方法，再住院情况能更为具体直观的反映PCI术后患者生存质量。1项曲美他嗪干预PCI术后的大样本临床研究显示，中位随访47.5个月，试验组与对照组因心脏事件再住院情况相当，均为13.4%[23]，本研究中药汤剂能显著降低该事件发生风险达59%，提示中药汤剂可能在减少因心脏事件再住院方面优于曲美他嗪。

长期以来，随机对照试验（RCT）被称为评价临床药物及其他治疗手段有效性与安全性的“金标准”，但其在中医药临床研究开展中具有一定的局限性，一方面RCT研究通常设有严格的纳、排标准，要求受试对象高度同质性，但由于中医医师个体化诊疗思路及流派传承的差异，临床辨证论治思路各异，缺乏客观量化指标。另一方面，中医具有整体观念、治疗方案动态变化等特点，除药物外，通常结合针灸、推拿、身心调整等综合性干预手段，具有典型复杂干预特点，随机对照试验难以满足中医药疗效评价多元化需求。此外RCT研究由于缺乏患病群体代表性，科研成果转化与外推受到限制，难以体现中医药研究价值。近年来真实世界研究（RWS）的推广为中医药临床疗效评价研究提供了新思路。RWS是指针对预设的临床问题或决策，在真实世界环境下开展与研究对象健康相关的数据或其衍生的汇总数据收集，通过统计学分析，进而获得药物或其他非药物干预手段的使用情况及潜在获益-风险的临床证据的研究过程。RWS能较好弥补上述RCT研究不足，更契合中医临床特点，充分利用临床诊疗数据。RWS相对宽泛的纳入研究对象，支持复杂干预手段，具备较强的研究对象依从性及研究结果代表性，在严格、规范的研究方案设计及统计分析加持下，亦能获得高质量的循证医学证据。

临床实践中PCI术后患者往往病机复杂、证候多变，传统的经验医学传承或针对专病专方的RCT等手段，难以科学严谨的评价中药汤剂的疗效。队列研究结果作为Ⅱ级循证医学证据，覆盖人群广泛，适用长期随访研究，使科研与临床接轨，更能价现中医药辨证论治的基本特色。本研究以再住院情况作为疗效指标，结合患者临床基本资料、介入数据及术后治疗方案进行综合分析，虽然在次要疗效指标因卒中再住院、因消化道损伤住院方面两组没有统计学差异，未能充分体现中药“整体观念、辨证论治”的优势，但侧面说明PCI术后早期中药汤剂干预未增加神经及消化系统损伤风险。

本研究暴露因素为中药汤剂治疗，针对性较强，只有中医医院就诊的患者能满足入选要求，样本量较小；疗效评价指标仅为再住院情况，对患者预后评价不够全面。

综上所述，本研究证明早期中药汤剂联合标准治疗能显著降低ACS患者急诊PCI术后因心脏事件再住院风险，且不增加因消化道损伤或卒中住院风险。以上研究为阶段性研究成果，有关中药汤剂早期干预对介入患者更全面的影响，有待多中心、大样本量数据进一步挖掘。