闻“香”识帕金森病

18年前，中南大学湘雅医院动物实验中心主任高常青博士初获比利时牧羊犬“David”时，未曾料到这个强壮且外貌优美的爱犬，能成为帮助医生鉴别帕金森病患者的好助手。

如今，他通过和多个团队联合开展系列研究做到了。

此前已有科研成果提示帕金森病患者可能存在特殊的气味。过去几年里，高常青和湘雅医院神经内科郭纪锋教授、唐北沙教授团队，联合国内另外3所三甲医院，开展了一项多中心、前瞻性、双盲临床试验，发现比利时牧羊犬能嗅辨帕金森病患者皮肤挥发的近似麝香的气味，为帕金森病的诊断提供了全新思路。

近期，这一原创性研究成果以封面论著形式发表在《运动障碍》（Movement Disorders）上，高常青和郭纪锋为论文共同通讯作者，同时，高常青兼任第一作者，湘雅医院为第一单位作者兼第一通讯作者单位。据悉，这是世界上首次报道证实利用实验动物辅助诊断人类帕金森病。

高常青的故事还要从他读研时说起。

高常青是土生土长的湖南人，其在比利时根特大学医学院药理系Heymans研究所攻读博士学位时偶然获得一只短毛种比利时牧羊犬。“比利时牧羊犬的强兴奋性，决定了它非常愿意工作，因此多被用来当作工作犬。”高常青说，狗和人类的鼻子构造不一样，狗闻到味道进入气道后有个过滤的过程，过滤完才将气体传输到肺部。“比利时牧羊犬最大特点是鼻子很长，鼻子长则鼻腔就长，鼻腔上的嗅觉细胞也就更多，嗅觉神经也会更丰富。”

“与人类大约10cm的嗅觉上皮相比，犬的嗅觉上皮面积在170cm以上，是人类的17倍；犬的嗅觉受体超过2亿个，是人类的40倍。犬的嗅觉受体受到更丰富的神经支配，加上鼻子的特殊构造，极便于它辨别吸进的气味，而排除不需要的气味。”高常青补充道。

高常青介绍，早在1989年，《柳叶刀》就报道了一个犬嗅辨人类疾病的案例，大概内容是一个英国人腿上长了一颗痣，但长时期无病变，有一天，其爱犬开始去舔这颗痣并试图将这个痣咬掉，这引起了主人的注意。这个英国人就医后才得知其患上了恶性黑色素瘤。

曾获诺贝尔奖的柯奈尔·海门斯，通过动物实验发现了主动脉体与颈动脉窦调节呼吸的作用，找到了调节呼吸活动的神经机制，他做实验的对象就是狗。

2001年之后，国际上又相继报道出犬只可以嗅辨人类疾病气味的案例。这给高常青一个启示，他的爱犬是否也能嗅辨人类疾病？

2007年，高常青回国进入中南大學工作，先后任中南大学湘雅三医院、中南大学动物实验部门负责人，这让他有机会实现其理想。

2011年担任中南大学实验动物学部主任后，高常青年开始了犬的训练。

“最初的几年，我们的工作主要集中在狗嗅辨肺癌的研究上。训练过程中，我发现犬嗅到肺癌患者标本时，会有一个‘思索’表情。这让我坚信我们能够在犬嗅辨人类疾病的研究上搞出一些成果来。”高常青说。

2016年，有报道提示帕金森病患者可能存在特殊的气味。高常青便找到我国著名神经病学家、湘雅医院神经内科唐北沙教授，希望合作研究。唐教授将高常青介绍给了自己的学生、主攻帕金森病等神经退行性疾病的郭纪锋主任。一经交流，二人不谋而合：如果能证实比利时牧羊犬能通过嗅辨帕金森病患者身上的气味，辅助帕金森病的诊断，将为帕金森病的治疗提供新思路。

郭纪锋介绍，帕金森病是一种常见的神经系统变性疾病。它的诊断一直是一个难题，理论上讲需要取病人深部脑组织进行病理检查才能确诊，这在病人活着时很难完成。

“帕金森的发病率在整个人群中占1%左右，随着老龄化的加剧，帕金森病人的数量还会不断增加。”郭纪锋表示，帕金森病的临床表现主要是慢、抖、僵、硬，比如做事很慢，动作很僵硬，手抖，到了终末期会出现走路不稳的情况，严重影响生活质量。

郭纪锋表示，帕金森病还有很多非运动症状，比如嗅觉的障碍，帕金森病人运动症状出现前10至15年可能就会有嗅觉能力下降；还会有睡眠障碍，很多患者晚上睡觉时做噩梦，甚至拳打脚踢、掉到床底下，还会出现泌尿系统或消化系统的症状。

研究利用犬嗅辨来自上述4家医院的两组人群（第一组包括109例服药治疗的帕金森病患者和654例正常对照；第二组包括37例病程小于2年、未服药的新发帕金森病患者和185例正常对照），探讨犬嗅辨帕金森病患者的敏感性和特异性。

研究结果显示，在第一组服药治疗患者中，当以两只或全部三只嗅辨犬示警为阳性结果时，测试的灵敏度、特异度、阳性似然比和阴性似然比分别为91%、95%、19.16和0.10。同时，对未服药新发患者的敏感性、特异性、阳性似然比和阴性似然比分别为89%、86%、6.6和0.13。

更有意义的是，在对那些本以为是正常人，但犬嗅辨为帕金森病的实验参与者进一步检测时，发现他们大部分都有或多或少的帕金森病的早期临床表现。这提示犬可以嗅辨出早期的帕金森病患者。

国际著名帕金森病专家、加拿大麦吉尔大学教授Postuma是国际帕金森病诊断指南的通讯作者，他表示：“这真是一个非常巧妙的研究。我认为它很可靠。”

《中国科学报》记者在一次犬嗅辨现场看到，科研助手将装有数个标本的罐子放在实验室内，其中一个标本A是临床确诊的帕金森患者的标本。放置完毕后，全程未参与整个准备过程的训犬员将嗅辨犬带进实验室，让其从多个罐子中嗅辨帕金森病患者的样本。犬能迅速定位放置患者样本的鉴别罐。

那么，帕金森病患者身上散发出的究竟是什么味道？对此，高常青表示，这是一种近似麝香的味道，但其具体分子机制尚不明晰，这也是团队未来的研究方向。

“从临床角度来说，这个研究为帕金森的诊断提供了一个新视角，这很难得。”郭纪锋表示，实验表明，犬嗅辨帕金森病的敏感性和特异性均较高，通过对这一现象的临床转化，团队未来有可能开发具有临床应用前景的诊断与鉴别诊断方法。

“传统动物实验多是先造模，给药物或对动物做手术，然后观察比较实验组与对照组动物区别，会对动物造成一定的伤害。我们的动物实验对动物没有任何伤害，在动物为人类作贡献的同时，我们对动物很友好。”高常青说。

◎ 来源|运动障碍