目标导向血流动力学治疗对大面积烧伤患者削痂植皮术后短期并发症的影响*

梁 冰， 黄浩然， 曾健豪， 曹 阳， 蔡炼杰， 彭伟龙， 张 艳

广州市红十字会医院麻醉科，广州 510220

对于烧伤患者，早期切除坏死组织并暂时或永久覆盖开放区域，可减少伤口感染和全身败血症的发生，已被广泛应用于临床。烧伤患者在烧伤早期经历明显的液体转移：休克期大量液体复苏，形成液体正平衡；进入回吸收期，毛细血管通透性恢复，组织间隙过多的液体重吸收进入循环。若早期手术术中延续液体正平衡策略，则可能造成容量负荷过重，导致肺水肿及急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的发生[1]。而限制性输液也存在争议，一项大型荟萃分析表明限制性补液并不能改善接受腹部大手术患者术后一年内的无障碍生存率，反而增加围术期急性肾损伤的发生率[2]。因此，对于大面积烧伤早期行削痂植皮术的患者，应寻找一种优化血管内容量，改善组织氧转运，并防止液体过量引起并发症的围术期液体治疗方法。

目标导向血流动力学治疗(goal-directed hemodynamic therapy，GDHT)是根据多个与容量相关性良好的血流动力学参数来实时调控患者的血流动力学和氧动力学状况，以患者组织细胞的氧供需平衡为目标的治疗策略，可为大手术麻醉的容量管理提供有效指导。作为围术期和重症医学中避免器官衰竭的预防措施，其可行性在多种手术中已得到证明[3]。但GDHT对各种类型手术术后效果的影响，目前的研究结论尚存在矛盾[4-5]。因此，我们对大面积烧伤早期进行削痂植皮术的患者进行随机对照研究，观察以每博量(stroke volume，SV)指导术中血流动力学管理对患者灌注及短期预后的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2020年1月至2021年12月在广州市红十字会医院进行削痂植皮术治疗的烧伤患者为研究对象，入选患者均签署书面知情同意。纳入标准：①年龄在18～65岁之间；②烧伤面积≥50%体表总面积(total body surface area，TBSA)或Ⅲ度创面面积≥20%TBSA；③患者液体复苏后(已度过休克期)行首次手术。排除标准：①烧伤前患有严重心、肺疾病，合并严重内脏器官损伤；②患者或家属拒绝签署知情同意书。经PASS11估算样本量，至少需要纳入94例患者，考虑约5%的失访率，纳入100例患者，1∶1随机分配在标准血流动力学治疗组(对照组，Con组)或目标导向血流动力学治疗组(GDHT组)。本研究方案获得广州市红十字会医院机构审查委员会的批准(批准号：2020-079-02)。

1.2 治疗方法

1.2.1 麻醉方案 所有患者进入手术室后常规监测无创血压(non-invasive blood pressure，NIBP)、心电图(electrocardiogram，ECG)、血氧饱和度(SpO2)和脑电双频指数(bispectral index，BIS)，行股静脉、股动脉穿刺置管，静脉置管连接贝朗传感器连续监测中心静脉压(central venous pressure，CVP)，动脉置管连接FloTracTM传感器(Edwards Lifesciences，美国)，接入VigileoTM监护系统，连续监测有创动脉压(invasive blood pressure，IBP)、SV、心输出量(cardiac outcome，CO)，心脏指数(cardiac index，CI)。所有患者均无术前用药，依次静脉给予依托咪酯0.2～0.3 mg/kg、舒芬太尼0.2～0.4 μg/kg、顺式阿曲库铵0.1～0.2 mg/kg麻醉诱导，气管插管或接气管切开套管后机械通气，潮气量(tidal volume，VT)6～8 mL/kg，呼吸频率(respiratory rate，RR)10～14次/min，维持呼气末二氧化碳分压(PETCO2)35～45 mmHg。术中给予丙泊酚、瑞芬太尼、顺式阿曲库铵持续泵入，维持BIS在40～60。采用输注加温液体和暖风机维持患者鼻咽温在36℃以上。所有患者术毕均送往烧伤ICU。

1.2.2 容量管理方案 ①GDHT组：麻醉诱导前静脉给予复方乳酸钠3 mL/(kg·h)作为基础补液量，麻醉诱导后给予200 mL琥珀酰明胶注射液(贝朗制药有限公司，德国)。若SV增加≥10%，继续给予200 mL琥珀酰明胶注射液，直至SV增加<10%。液体冲击后，如果SV增加<10%，但平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)<65 mmHg和(或)CI<2.5 L/(min·m2)则给予小剂量去甲肾上腺素持续泵注和(或)多巴酚丁胺持续泵注。如果低血压伴有低血容量[尿量<0.5 mL/(kg·h)和(或)心率高于基线的20%以上]，则使用血浆，直到尿量和/或心率恢复正常。至少每15 min重新评估一次液体反应性和血流动力学变量，在血流动力学不稳定的情况下更频繁地重新评估(图1)。②Con组：持续输注复方乳酸钠5～7 mL/(kg·h)，允许接受琥珀酰明胶注射液、血浆、去甲肾上腺素和多巴酚丁胺，由麻醉医生自行决定。Con组的术中治疗目标是灵活的，以避免临床实践和实践偏差的两个极端。两组患者出现血红蛋白(Hb)<70 g/L时，按照体重输注浓缩红细胞至Hb≥70 g/L。

1.3 观测指标

1.3.1 主要指标 主要观测指标包括术后7 d内新出现的心房颤动；临床相关的低血压发作(MAP下降≥20%，需要血管活性药物治疗超过10 min)；肺部并发症(肺炎、肺水肿、胸腔积液、氧合指数<300)；神经系统疾病(中风和谵妄)；急性肾损伤；疼痛。

1.3.2 次要指标 在送手术室后麻醉前(T1)、手术开始1 h(T2)、手术开始2 h(T3)、术毕(T4)、术后1 d(T5)、术后7 d(T6)等时点检测反映微循环灌注的指标：血乳酸(lactate，Lac)和中心静脉-动脉二氧化碳分压差(central venous-arterial carbon dioxide partial pressure difference，Pcv-aCO2)。

1.4 统计学方法

图1 GDHT组容量管理示意图Fig.1 Schematic diagram of capacity management in GDHT group

2 结果

2.1 一般临床资料比较

100名患者纳入试验，1∶1随机分配在任一研究组，因2名患者拒绝参加试验、3名因血源紧张无法保持术中Hb≥70 g/L而剔除出组，最终95例患者资料纳入结果分析，其中GDTH组47例，Con组48例。两组患者一般情况、烧伤面积、术前合并症、美国麻醉学会(ASA)分级、纽约医院联合会(NYHA)分级等的差异无统计学意义(表1)。

表1 GDHT组和对照组患者的基本资料比较Table 1 Comparison of basic information between GDHT group and control group

2.2 两组患者手术情况比较

手术当天，GDHT组尿量多于Con组[(219.0±66.6)mLvs.(193.0±50.0)mL，P=0.034]；手术时间、术中输液量、失血量等方面无明显差异；术中输液GDHT组使用更多的胶体；患者术后在烧伤ICU的输液量没有差异，GDHT组有12例在CI<2.5 L/(min·m2)情况下应用多巴酚丁胺，但去甲肾上腺素用量明显少于Con组(P<0.01)。见表2。

2.3 围术期患者血流动力学改变

表3总结了两组围术期血流动力学的变化。两组在术前(T1)，术后1 d(T5)各项指标无明显差异；在麻醉及手术期间(T2、T3、T4)GDHT组的SV、MAP及CI均高于Con组(均P<0.05)，而心率(heart rate，HR)、CVP的两组间差异无统计学意义。

2.4 术后7 d内并发症发生情况

如表4所示，术后7 d内大部分并发症在GDHT组的发生率均略低于Con组，其中呼吸系统并发症以及新发的心房颤动在Con组较GDHT组更易出现(均P<0.05)。两组在疼痛、肾脏及神经系统并发症的发生上无显著差异。

表4 两组患者术后7 d内并发症发生情况对比[n(%)]Table 4 Comparison of complication rates within 7 days after surgery between the two groups[n(%)]

2.5 围术期患者组织灌注指标变化

表5总结了两组组织灌注参数在围术期的改变。T4、T5时点GDHT组Pcv-aCO2和血Lac水平均低于Con组(均P<0.05)，T2、T3、T4、T5、T6时点GDHT组的氧合指数均高于Con组(均P<0.05，表5)。

2.6 回归分析

为评价目标导向液体治疗期间的组织灌注指标对术后短期并发症发生是否具有预测价值，我们将目标导向液体治疗期间(T2～T4)的灌注指标Pcv-aCO2和血Lac水平进行时间加权，连同系列常规血流动力学参数，以术后7 d内并发症中存在组间差异的呼吸系统并发症为因变量，行二元Logistic回归分析，以明确严重烧伤患者围术期肺部并发症发生的独立影响因素。结果(表6)显示，Pcv-aCO2、Lac、CI与术后7 d内呼吸系统并发症有关，其中影响程度自高到低为Pcv-aCO2、Lac、CI。

表6 以术后7 d内呼吸系统并发症为因变量的二元Logistic逐步回归分析表Table 6 Binary logistic regression analysis：Respiratory complications within 7 days after operation were regarded as the dependent variable

3 讨论

外科手术过程中早期应用血流动力学监测，并以血流动力学指标为指导，通过液体负荷，维持围手术期的SV，可及时调整液体和药物，避免器官灌注不足和液体过载，从而最大限度地减少与供氧不足有关的器官损害[6-7]。大量试验和荟萃分析表明，无论选择何种监测方法或目标变量，GDHT降低了高危外科患者的术后并发症和死亡率[8-9]。严重烧伤患者在进行切痂植皮手术时，虽然大部分已经度过了最危险的休克期进入感染期，但生理状况仍不稳定，随时可能回到休克状态，属高危外科患者范畴。但既往提示GDHT对高危外科患者有益的研究并不包含严重烧伤患者，且最近的一项荟萃分析提示GDHT的益处可能低于预期[10]，因此，GDHT是否可以改善严重烧伤患者切痂植皮手术后结局的问题尚不清楚。

本研究采用FloTrac©-Vigileo©引导下的GDHT对大面积烧伤患者早期削痂植皮术进行容量管理，分析其对术后并发症的影响，结果表明GDHT组的受试者较常规容量管理的对照组患者并发症发生率更低。与对照组相比，在受试者一般资料、手术特征没有差异的情况下，GDHT组术后7 d内呼吸系统并发症以及新发心房颤动发生率较低。次要结果方面，与既往研究相似，GDHT有着改善组织灌注的作用[11]，两组灌注指标在T1、T2、T6各时点无差异，T4、T5时点GDHT组Pcv-aCO2和Lac均优于对照组。本研究GDHT组在补液时胶体有更高的优先级，以实现SV的最大化，GDHT组术中胶体输入量明显多于对照组。在任何监测SV的试验中，所用液体疗法的时机、体积和成分均可能会影响结果。GDHT的好处不仅在于在机体需要时提供额外的液体补充，还在于输液量及种类的指导，循环响应的反映，以及在实现血流动力学目标的同时避免不必要的液体输送。

与其他研究[12-13]类似，我们发现两组在术中以及术后的输液总量没有差异，也没有发现两组在MAP及心率上的差异。因此，GDHT的有益效果可能是在正确的时间给予液体，避免了低血容量和低灌流的情况。与已有研究[14]不同，我们没有使用超常的CI值作为目标，而是依赖于SV优化，SV数值不像CI依赖并受到心率的影响。同时我们监测氧供和灌注指标，发现GDHT能优化血管内容量，改善组织的灌注和氧合。可能的解释是，通过GDHT保证内脏循环，减少外科创伤后的全身炎症反应。既往一项研究中，108名接受结直肠切除术的受试者被随机分为术中GDHT组和标准液体治疗组(3640 mLvs.3830 mL)，结果显示GDHT组白介素水平降低[12]。GDHT组的效果可归因于时机的选择，不仅可以避免组织缺血，还可以避免在不适当的时间输注液体。在错误的时间给予过多的液体可能会导致液体超载，损害内皮糖萼，导致水肿和术后并发症的发生[15]。尽管Pestana等[16]的研究提示GDHT的使用并未使结直肠疾病患者的手术结局获益，但荟萃分析显示，目标导向液体治疗和正性肌力药物结合，优化心脏指数，比单独使用目标导向液体治疗获得更好的结果[17]。本研究中，GDHT组的心脏指数比对照组更高，氧合指数优于对照组，在没有液体超负荷的情况下优化心脏功能可能会改善肺灌注，从而改善氧合。我们推测这可能是降低肺部并发症发生率的原因。GDHT组的新发的房颤及肺水肿发生率较对照组低，输液后每搏输出量增加<10%，设定CI>2.5 L/(min·m2)的最小阈值，确保组织有足够的氧气供应，从而优化器官灌注，而不会有容量过多的风险。这在大面积烧伤病人早期手术的围术期中特别重要，此时患者经历了休克期，进入回吸收期，毛细血管通透性恢复，组织间隙过多的液体重吸收进入循环，若容量负荷过重，则会导致肺水肿及ARDS[18]。

尽管两组的药物使用有差异，但不同组之间的输液量是相当的。容量优化的时机可能是至关重要的。对照组的液体可能是在心脏指数仍然充足的时候给与的，而GDHT组是在SV有优化空间的时候给予的。如果使用传统提示低血容量的参数(如心率、低血压、尿量)来决定是否开始液体治疗，则可能存在延迟补液，因为当每搏输出量和心脏指数开始减少时实际低血容量状态可能已经存在了一段时间。总体而言，围手术期的液体治疗时机选择可能比方法学的选择更重要，早期GDHT对防止不良病理生理过程的发展和发生具有重大意义。

我们选取Pcv-aCO2和血Lac作为微循环灌注的指标，原因是二者在脓毒症患者中用于反映早期复苏成功有特殊的价值[19]，而重度烧伤患者的病理生理状态与脓毒症患者相近。既往研究提示，创伤患者早期的血Lac水平与预后密切相关[20]，腹部大手术后，血Lac水平增高与术后并发症相关[21]。本研究中，两组Lac水平在术前、手术早期及术后7 d相仿，而在液体治疗期间，GDHT组Lac水平优于对照组。本研究表明血Lac水平是术后7 d内肺部并发症的重要影响因素(Beta值=0.165，P<0.01)，与既往的研究结论一致。

Pcv-aCO2表示机体是否有足够血流来清除组织所产生的CO2，机体在单位时间内对CO2清除量(VCO2)为：VCO2=K×CO×Pcv-aCO2(CO为心排血量)[22]。即Pcv-aCO2与总CO2含量成正比，与CO成反比，但本研究对象是在烧伤休克的病理生理条件下，循环血容量绝对或相对不足与微循环障碍共同存在，虽然两组的输液量相当，但GDHT组予以更多的正性肌力药优化心脏功能，CO上升，血流增多，CO2清除更快，Pcv-aCO2下降。液体治疗处于不同的治疗时间窗直接影响着Pcv-aCO2的结果[23]，如果并存CO水平较低，推断总血流量的不足导致Pcv-aCO2的升高，复苏措施应该以补充容量并加强心功能为主。Robin等[24]以115例高危腹部和血管外科手术患者为研究对象，证实入ICU时Pcv-aCO2升高与术后并发症相关。但Huette等[25]的一项回顾性研究认为Pcv-aCO2并不能预测心外科术后患者的预后。本研究结果提示Pcv-aCO2是术后7 d内肺部并发症的重要影响因素(Beta值=0.213，P<0.01)。

本项研究存在的局限性为：①仍未克服目前目标导向治疗研究的主要缺陷，即由小型、单中心研究组成，侧重于将微小并发症作为结果衡量标准。我们期待以后会有由多中心，大型的临床试验开展，进一步验证该结论。②临床异质性可能降低了GDHT治疗的有效性，尽管两组患者术前资料在统计学上没有差异，并将患者纳入范围限制在择期、高风险的烧伤手术中，但是仍然无法避免异质性。③因为重度烧伤患者数量较少，我们并没有严格规定全部手术都由同一治疗组进行，不同治疗组的手术操作亦可能会对结果有影响。④术后观察时间较短，为7 d内，未能很好地反映远期的术后结局，但是重度烧伤患者往往需要进行多次手术，这也是我们选择术后7 d内为观察窗的原因之一。

综上所述，在大面积烧伤早期行削痂植皮手术的患者中，最大化的以SV为目标导向的血流动力学治疗可改善微循环灌注，与短期术后并发症的减少有关，期待将来有更多的医疗中心和更多的受试者参与的研究来验证我们的结果。