α-氯代-α-乙酰基-γ-丁内酯的绿色合成工艺

冯 旋

（华中药业股份有限公司，湖北 襄阳 441021）

α-氯代-α-乙酰基-γ-丁内酯是合成维生素B1的一个关键中间体。现有的合成工艺路线以α-乙酰基-γ-丁内酯（ABL）为原料，与磺酰氯或氯气等氯代试剂反应，生成α-氯代-α-乙酰基-γ-丁内酯。

以磺酰氯为氯代试剂[1-3]，反应剧烈，会放出大量的热，产生大量有毒有害的二氧化硫、氯化氢等废气，对人体、环境的危害都非常大，且后处理比较麻烦，产生的废水多且难以处理，对环境的污染大。同时，二氧化硫残留对后一步反应的影响较大，氯代试剂的用量难以控制，易产生多氯代物等副产物。国内主要的维生素B1生产厂家均以氯气为氯代试剂[4-6]，但该工艺也存在反应放热剧烈、副反应多等问题，而且氯气的毒性大，对设备的腐蚀严重，生产和运输上的安全性问题突出。氯气、磺酰氯、二氯亚砜等氯代试剂普遍存在毒性高、腐蚀性强、污染大等缺点，生产、储存、运输和使用过程均有严格限制。

N-氯代丁二酰亚胺的价格偏高，工业生产成本高。有文献报道[7-9]以N-氯代丁二酰亚胺（NCS）为氯代试剂，对β-二羰基化合物进行了氯代反应。但这些方法普遍存在需要添加催化剂或助剂、操作复杂的缺点。β-二羰基化合物的氯代过程会产生较多的二氯代副产物，导致分离难度大，收率低，因此，开发一种绿色环保、收率和纯度都较高的合成方法，具有十分重要的意义。

三氯异氰尿酸（TCCA）是一种用途广泛且高效的氯化和氧化反应试剂，被广泛用于合成多种类型的化合物[10]，如氯代芳烃、α-卤代羰基化合物等。TCCA的有效氯含量高，其结构中的3个氯原子均为活性氯原子，都可以转移到反应底物上，因此其参与氯代反应时的用量少，具有更高的原子经济性。

Mendonça等人[11]报道了TCCA与β-二羰基化合物的反应，得到了α-单氯代和α,α-二氯代的混合物。陈梓湛等人[12-13]以水为主要反应介质，甲醇为助溶剂，TCCA为氯代试剂，对甲苯磺酸为催化剂，研究了部分苯乙酮类化合物的氯代反应。Mishra等人[14]采用球磨法，以 TCCA为卤素源，在固态条件（无溶剂）下，在25mol%对甲苯磺酸存在下，与酮进行氯代反应。上述工艺均需要以对甲苯磺酸为催化剂，存在酸性腐蚀、收率不高、工业化应用价值不高等缺点。苏瀛鹏等人[15]在室温条件下，用三氯异氰尿酸对α-氰基酮类化合物和 1,3-二羰基类化合物进行了氯化反应。

本文报道了α-氯代-α-乙酰基-γ-丁内酯的绿色合成工艺，工艺路线如图1所示。以α-乙酰基-γ-丁内酯（ABL）为原料，三氯异氰尿酸为氯代试剂，二氯甲烷为溶剂，制备得到α-氯代-α-乙酰基-γ-丁内酯。本工艺的原子经济性高，符合绿色化学发展的趋势，具有较好的工业应用前景。

图1 α-氯代-α-乙酰基-γ-丁内酯的合成路线

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

仪器：TP-A1000型电子天平，RE-2000A 旋转蒸发仪，SHZ-Ⅲ型循环水真空泵，1200安捷伦液相色谱仪。

试剂：所用原料均为国产工业品，未经进一步处理直接使用。

1.2 α-氯代-α-乙酰基-γ-丁内酯的合成工艺

将二氯甲烷（400mL）和α-乙酰基-γ-丁内酯（128.1g，1mol）加入反应瓶，控温搅拌。滴加三氯异氰尿酸TCCA（79.0g，0.34mol）的二氯甲烷溶液（300mL），2h内滴完。继续保温反应3h至反应完全。

加水（300mL），搅拌0.5h，过滤，用二氯甲烷（100mL）洗涤滤饼。滤液合并，静置分层，有机层用水（100mL）洗涤，分去水层。有机层浓缩，除尽二氯甲烷，得到产物α-氯代-α-乙酰基-γ-丁内酯（160.2g），含量98.8%，收率98.5%（以α-乙酰基-γ-丁内酯计）。

1.3 氰尿酸的回收及再利用

将1.2中过滤得到的滤饼烘干，得到氰尿酸（41.5g），回收率为94.6%（以三氯异氰尿酸的投入量计）。氰尿酸可以重新用于制备三氯异氰尿酸。

2 结果与讨论

按照上述合成工艺，主要考察了氯代反应中，氯代试剂种类、用量、反应溶剂、反应温度等因素对反应的影响。

2.1 氯代试剂种类的影响

磺酰氯和氯气作为氯代试剂存在很多缺点，因此本研究选取了N-氯代丁二酰亚胺（NCS）和三氯异氰尿酸（TCCA）进行对比。将上述合成工艺中的三氯异氰尿酸更换为N-氯代丁二酰亚胺（133.5g，1mol），在同样的条件下进行实验，实验结果见表1。NCS为氯代试剂时，反应3h仍有约10.5%的原料，产物含量仅为88.3%；反应时间延长至10h，仍有约2.9%的原料，产物含量仅有95.6%。TCCA为氯代试剂时，反应3h，产物含量达到98.8%，原料反应完全。说明在同样的条件下，三氯异氰尿酸作为氯代试剂的效果优于N-氯代丁二酰亚胺。

表1 氯代试剂种类对氯代反应的影响

2.2 氯代试剂用量的影响

在氯代反应中，氯代试剂的用量直接影响反应的效果。按照上述合成工艺，调整氯代试剂的用量（即三氯异氰尿酸与α-乙酰基-γ-丁内酯的摩尔比），其它条件不变，实验结果见表2。当TCCAL∶ABL=0.3时，反应3h，仍有14.5%的原料未反应，延长反应时间至10h，仍有10.8%的原料，表明氯代试剂用量偏少时，原料无法完全反应。当TCCA∶ABL=0.34时，反应3h，产物含量达到98.8%，原料反应完全。摩尔比为0.4时，反应2.5h，产物含量达到98.9%，未出现明显的变化，且增加了成本及后处理的难度；摩尔比为0.45时，反应2h，产物含量为95.6%，且含有2.8%的二取代杂质。从实验结果可知，三氯异氰尿酸与α-乙酰基-γ-丁内酯的最佳摩尔比为0.34。

表2 氯代试剂用量对氯代反应的影响

2.3 反应溶剂的影响

反应溶剂是氯代反应的重要影响因素。其它反应条件不变，更换不同的溶剂，实验结果见表3。以甲醇为溶剂，反应3h，产物含量为84.6%，其中有一个较大的杂质约为13.6%，推测可能是内脂与甲醇发生了酯交换。以乙腈为溶剂，反应3h，有约5.5%的原料未反应，延长反应时间至10h，剩余原料为0.4%，但是产生了1.8%的二取代杂质。以四氢呋喃为溶剂，反应3h，有7.8%的原料未反应，产物含有2.6%的二取代杂质，产物含量仅有88.4%。以二氯甲烷为溶剂，反应3h，有0.3%的原料未反应，产物含量达到98.8%，但存在0.3%的二取代杂质。从实验结果可知，以二氯甲烷为溶剂时的反应效果最好。

表3 反应溶剂对氯代反应的影响

2.4 反应温度的影响

反应温度也是对氯代反应有影响的因素。调整反应温度，其它反应条件不变，实验结果见表4。温度为20～30℃时，反应3h，产物含量为98.8%；升高反应温度至30～40℃，反应2.5h，产物含量为98.9%；降低反应温度至10～20℃，反应3h，有3.1%的原料未反应，产物含量仅有95.2%，原因可能是温度降低后，反应速率变慢。继续反应2h，反应完全，产物含量达到98.6%。因此，最佳反应温度为20～30℃。

表4 反应温度对氯代反应的影响

3 结论

本文报道了α-氯代-α-乙酰基-γ-丁内酯的绿色合成工艺。以廉价、安全、高效的三氯异氰尿酸为固体氯源，制备得到α-氯代-α-乙酰基-γ-丁内酯，对新工艺进行了优化，得到了最优工艺条件。与传统的氯代试剂相比，三氯异氰尿酸的成本低廉，稳定性好，具有高效、低毒、操作安全方便、对设备无腐蚀、不污染环境等优点，是工业化大规模应用的理想选择。本制备工艺的反应速度快，选择性高，收率高，无酸性污染产生，副产物氰尿酸的回收简便易行，可以重新转化为三氯异氰尿酸，具有很好的原子经济性，符合绿色化学的发展趋势，具有较好的工业应用前景。