肝脾联合切除治疗原发性肝癌合并门静脉高压及脾功能亢进

任家俊， 陈拥军

（上海交通大学医学院附属瑞金医院外科，上海 200025）

原发性肝癌(以下简称肝癌)作为全球第六大常见癌症，也是全球癌症相关死亡的第三大常见原因，占所有癌症的4.7%[1]。肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重威胁人民的生命和健康[2]。我国肝癌病人70%～90%合并肝炎肝硬化，肝硬化病人中约67%存在门静脉高压症(portal hypertension,PHT)[3]，伴继发性脾功能亢进(以下简称脾亢)。脾亢严重者可导致脾脏肿大和全血细胞减少，尤其是白细胞 (white blood cell，WBC)和血小板(platelet，PLT)减少。对于合并PHT及脾亢的肝癌病人选择在肝肿瘤切除手术的同时进行脾切除手术(肝脾联合同期切除手术)，一直是肝脏外科充满挑战和争议的领域。

治疗理念的中、西方差异

PHT合并脾亢的肝癌病人，一般认为肝切除手术风险较大。主要原因一方面是PHT本身存在食管胃底静脉破裂出血的风险(非肿瘤性死亡)，另一方面在手术治疗中这些病人更易出现凝血功能障碍，围术期出血风险极大。同时因为术前肝硬化程度较重，病人出现术后肝衰竭风险也很高。欧美国家主导制订的诊疗指南，如巴塞罗那临床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC)分期、欧洲肝脏研究学会 (European Association for the Study of the Liver，EASL)指南、美国肝病研究学会(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)指南等都未将手术切除作为肝癌合并PHT及脾亢病人的推荐治疗方案[4-7]，而肝移植是公认的针对PHT或肝功能失代偿合并肝癌病人的首选治疗。据文献报道，符合米兰标准(Milan Criteria)肝硬化的早期肝癌病人，肝移植术后的1、3、5年总生存(overall survival,OS)率分别为 85%、69%、69%[8]。除肝移植外，西方指南推荐的其余治疗方案为局部消融、介入、系统治疗等非根治性治疗[9]。我国因为肝源短缺，每年肝移植治疗肝癌合并PHT的病人数量有限，而直接套用西方指南指导国内肝癌治疗并不现实，难以满足广大病人根治性治疗的诉求。

对于PHT合并肝癌病人，姑息性治疗如局部消融、介入等疗效参差不齐，虽然缩短住院时间，减少围术期风险，但其治疗本身仍存在一定风险。目前临床应用广泛的消融手段是射频及微波。EASL指南认为，最大径＜3 cm的肝癌，消融可获得与肝切除和肝移植相似的治疗效果[6]。Bai等[10]的回顾性研究结果显示，肿瘤直径3～5 cm、合并PHT、甲胎蛋白＞20 μg/L、Child B级是肝癌复发病人消融治疗后OS的独立预后因素。介入治疗包括经动脉栓塞化疗(transarterial chemoembolization，TACE)和肝动脉灌注化疗(hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC)。前者是常用的肝癌非手术治疗方式。Kim等[11]和Choi等[12]各自的研究结果发现，存在临床症状的PHT合并肝癌病人接受TACE治疗的预后相比无PHT病人更差。Scheiner等[13]的研究发现，反复TACE治疗与长期肝静脉压力梯度值(hepatic venous pressure gradient，HVPG)增加相关，从而升高临床PHT的并发症发生率。可能的原因是TACE治疗时，肝动脉内注射碘化油，部分进入门静脉系统，造成门静脉堵塞和压力增加。与此同时肝动脉栓塞本身造成肝动脉血流量减少和门静脉血流量代偿性增加，进一步增加门静脉压力，加重PHT的临床症状并损害肝功能。

临床研究结果提示，经过选择的PHT合并肝癌病人，仍可接受肝切除手术，其术后长期生存优于接受射频消融及介入治疗[14]。Liu等[15]和Oh等[16]各自的研究显示，对符合米兰标准的肝癌病人行手术切除，OS和无复发生存(recurrence-free survival，RFS)都优于消融组及介入组，也优于消融联合介入组。Harada等[17]的回顾性研究发现，对于BCLC分期0期和A期的PHT合并肝癌病人，肝切除组与射频消融组间OS差异无统计学意义，肝切除组RFS明显优于射频消融组，射频消融组局部复发率更高。Qiu等[18]的研究结果显示，在符合米兰标准的PHT合并肝癌病人中，肝切除组的OS和RFS显著优于消融组。综上，真实世界对于多病灶或合并PHT的肝癌病人，根治性治疗除肝移植外，肝切除术也是选择之一。部分研究报道显示，这些病人手术切除的效果甚至优于西方指南推荐的消融、介入等治疗手段。我国卫生健康委员会最新发布的《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》，中国肝癌分期(China liver cancer staging，CNLC) Ⅰa～Ⅱb 期病人(多发病灶及Child B级)的推荐治疗方案也包含了手术切除[2]。

肝脾联合切除手术的临床开展情况及优势

20世纪末及21世纪初，中日韩三国肝胆外科医师最早在临床开展肝脾联合切除治疗肝癌合并PHT及脾亢的初步探索，并取得不错的效果[19-21]。国内最早的报道是2005年陈孝平等[19]肝脾联合切除94例，单独肝切除110例。结论是肝脾联合切除并不增加术后并发症发生率，同时术后5年无瘤生存率明显提高。随后，越来越多的医院开展大量肝脾联合切除手术。Li等[22]的荟萃分析表明，肝脾同期切除与单独肝切除相比，未增加手术并发症发生率和死亡率，还可升高术后WBC和PLT，改善凝血功能，减少术后出血风险，增加免疫力。Takeishi等[23]的研究认为，脾切除后病人总胆红素和凝血酶原时间较单独肝切除组明显好转。另外术前脾脏体积大者，肝功能改善和生存明显优于术前脾脏体积小者。Kong等[24]的荟萃分析认为，PHT病人行肝脾联合切除与单独肝切除相比，手术并发症和死亡率差异无统计学意义，肝脾联合切除组OS更长。Chen等[25]的多中心回顾性研究表明，对选择性病人开展同期肝脾联合切除+断流术安全可行，术后可显著减少消化道出血并延长远期生存。综上，目前循证医学证据证实肝脾联合切除术式(部分文献中为肝脾联合切除+断流术)的安全性和可行性。部分文献也认为该术式可使病人的远期生存获益。

PHT合并脾亢的肝癌病人接受肝脾联合切除术后远期效果甚至较单独肝切除者好。原因如下：①脾切除(包括脾切除+断流术)后，门静脉压力相应降低，有效减少食管胃底静脉曲张出血的风险(即非肿瘤性死亡风险)。②术后应用抗肿瘤药物有血液学毒性风险，而脾亢导致WBC和PLT低下，故病人出现血液学3～4级不良反应致抗肿瘤药物停药多见。脾切除后解除了脾亢，明显提升WBC和PLT水平，利于病人接受后续抗肿瘤治疗。③动物模型证实，脾切除后，脾内髓系抑制性细胞减少，可增强免疫力及抗肿瘤效果[26]。脾切除后PLT升高，促进肝细胞再生并延缓肝纤维化进程。研究发现，小鼠动物实验脾切除可改善肝硬化。可能脾脏来源或分泌的细胞因子对肝脏微环境存在某种交互影响，表现在脾切除后可延缓肝纤维化和促进细胞再生[27-28]。

肝脾联合切除手术的风险及争议

虽然肝脾联合切除的安全性和可行性已被广泛认可，但仍有学者认为，该术式与单独肝切除相比，增加手术风险的同时并未给肿瘤的预后带来实质性改善。Xie等[29]对Kong等[24]的荟萃分析中“肝脾联合切除显著延长5年OS的结论”提出质疑。认为脾切除理论上只能减少非肿瘤性死亡风险，与肿瘤复发转移无直接关联。Xie等[29]用相似的纳入和排除标准更新荟萃分析数据，结果显示，肝脾联合切除与单独肝切除相比，并未显著延长5年OS，这与Li等[22]的荟萃分析结果一致。另外，目前脾切除后改善肝功能的具体机制尚未明确。临床脾切除明确的作用仅是减少门静脉血流、降低术后消化道出血风险、改善生活质量以及增加病人术后抗肿瘤治疗概率。但肝癌病人的术后主要死因是肿瘤复发而非肝衰竭或消化道出血，故脾切除对肿瘤因素导致的死亡无直接改善作用。

另外，决不能忽视肝脾联合切除的负面作用和风险。首先，肝脾联合切除本身扩大手术范围、延长手术时间外，导致手术创伤和应激加重，肝衰竭、凝血功能障碍、脾切除后免疫力降低倾向等风险大大增加，进而导致围术期出血、感染等严重并发症发生。其次，是肝脾联合切除的争议焦点，即脾切除术后门静脉血栓发生和之后肝移植面临的风险。

肝硬化PHT病人门静脉血栓形成的自然发生率10%～25%[30]。文献报道的脾切除或脾切除+胃底食管曲张静脉断流术后门静脉系统 (含脾静脉)血栓形成发生率13.4%～50%[31-33]。Xu等[34]系统复习文献发现，Child A、B和C级肝硬化病人脾切除术后门静脉或脾静脉血栓发生率分别为32.9%、38.7%和61.2%，而非肝硬化PHT病人的低于3%。故应对肝硬化PHT脾切除术后病人门静脉系统血栓风险予以高度重视。PHT病人外科手术后门静脉系统血栓形成的原因复杂,多认为与以下因素有关。①门静脉系统血流动力学改变：门静脉血流量减少，脾静脉或胃左静脉残端形成盲端，导致血栓形成并向门静脉主干蔓延；②血管内膜损伤：腹腔镜CO2气腹，能量器械、切割闭合器等对血管内膜机械损伤、激活凝血系统反应而形成血栓；③凝血状态变化：肝硬化高凝倾向，脾切除术后抗凝血酶原Ⅲ合成减少，PLT聚集能力明显增强；④不合理使用凝血药物等[35]。门静脉系统血栓一旦形成，临床的常见表现是胃肠道功能障碍以及肝功能损害(顽固性腹水、黄疸升高)，严重者导致腹腔感染和消化道出血。

病人脾切除后行肝移植也会面临较大风险。临床不少学者认为，既往脾切除手术是肝移植的相对禁忌证。脾切除术后不少病人形成门静脉系统广泛血栓，严重者堵塞门静脉主干，病程迁延后导致肝十二指肠韧带出现大量侧支循环(即门静脉海绵样变)。这些病人肝移植术中出血风险极大，甚至切除病肝都将变得非常困难。陈敬宇等[36]的研究显示，PHT病人在肝移植术前行脾切除，不但增加手术难度、延长手术时间，且术中出血量、术后感染发生率增加。因此，认为应严格掌握肝移植意向病人的脾切除指征。许世磊等[37]的回顾性研究发现，肝移植术前行脾切除易形成门静脉血栓，虽然不增加术后并发症风险并影响长期预后，但增加肝移植手术时间和难度。

肝脾联合切除手术的适应证

肝脾联合切除的手术适应证评估主要包括两方面：①肝切除指征，综合评估肝脏储备功能、肿瘤负荷、肝切除范围和残余肝体积等[38-39]；②脾切除指征，脾肿大及脾功能亢进程度。

对于肝脏储备功能的要求，最经典的是Child-Pugh评分。术前反映肝硬化PHT严重程度的无创检查包括瞬时弹性成像技术、基于磁共振的影像学诊断模型、吲哚菁绿试验、肝脏和脾脏体积比值模型等[40]。 Giannini等[41]的回顾性分析显示，Child A级且单发肿瘤最大径≤5 cm，或最大径≤2 cm且胆红素正常的肝癌病人，PHT不影响术后生存。Child-Pugh评分是唯一显著影响病人生存的变量。Midorikawa等[42]的研究指出，食管静脉曲张合并肝癌病人行肝切除时，吲哚菁绿15 min潴留率≥15%、异常凝血酶原≥100 AU/L和多发肿瘤病人的中位OS期更短。结合目前大多数循证医学证据，笔者认为经典的Child分级仍是评估肝切除适应证的主要标准，选择Child A级、肝功能储备良好的病人作为肝脾联合切除的手术对象。对于Child B级病人则需更谨慎评估和筛选。笔者所在科室Child B级病人肝脾联合切除手术的标准如下：吲哚菁绿15 min潴留率＜15%且积极药物保肝治疗后肝功能恢复至Child A级并稳定2周以上；曾存在腹水者，停用利尿剂2周后无腹水生成；消化道出血史者，纠正贫血后，血红蛋白＞80 g/L。

对于肝脏肿瘤负荷及其肝切除范围，并无统一标准。Liu等[43]肝脾联合切除荟萃分析的统计数据如下，Child A/B/C级为356/92/1例；单发/多发病灶(≥2个病灶)为302/60例；小范围肝切除(非解剖性局部切除或1～2个肝段)/大范围肝切除 (≥3个肝段)为383/72例。Kong等[24]的肝脾联合切除荟萃分析如下，Child A/B/C级分别为228/63/11例；单发/多发病灶(≥2个病灶)为242/48例。笔者认为，肝脏肿瘤为单发病灶或多发但局限于相邻2～3个肝段内(相对早期，个数少，直径小)，残肝体积超过全肝60%以上，且无肝外转移，才能行肝脾联合切除。Zhong等[44]的回顾性分析结果显示，对于早期肝癌或接受小范围肝切除的病人，PHT与术后生存无相关性。笔者认为，对于Child B级人群，肝脾联合切除手术中应尽量避免大范围肝切除，采取合理手术策略，才能控制术后严重并发症发生和死亡。

关于脾切除的手术适应证，目前国内指南尚未给出明确标准。在PHT临床诊断的间接标准中，涉及脾脏参数的内容如下：①脾大，脾长轴＞10～13 cm，厚度＞4.5 cm；②连续 3 次以上 WBC(＜4×109/L)减少或PLT(＜100×109/L)减少；③超声检查门静脉宽度增加(＞14 mm)或脾静脉宽度增加(＞10 mm)[40]。《肝细胞癌外科治疗方法的选择专家共识(2016年第3次修订)》[45]脾切除和断流手术的适应证如下：脾肿大及脾亢(WBC＜3×109/L，PLT＜50×109/L)，食管胃底静脉明显曲张或引起上消化道出血，但未给出脾肿大的具体参考值。Chen(陈孝平)等[46]提到的指征如下：①Ⅰ度以上脾肿大；②WBC＜3×109/L且PLT＜80×109/L；③Ⅰ度以上脾肿大且 WBC＜2×109/L或Ⅰ度以上脾肿大且PLT＜50×109/L。满足一项即可。其他肝脾联合切除研究的脾切除具体指征也并未统一[20,47-48]。

笔者对以上报道的脾切除指征进行归纳，总结其共性为两点：①超声或影像学检查提示脾肿大；②脾亢引起WBC和(或)PLT明显下降。《门静脉高压合并肝癌的临床诊疗专家共识(2022版)》的推荐意见[40]中，对于肝癌伴有明显脾肿大、脾亢(WBC＜3×109/L，PLT＜50×109/L)者，可选择联合肝脾切除。笔者所在科室的脾切除手术指征具体如下：①超声检查提示脾脏长轴＞12 cm，厚度＞4.5 cm，或影像学检查提示脾脏长轴＞5个肋单位；②WBC＜3×109/L和(或)PLT＜60×109/L，同时满足。

结 语

在肝移植肝源紧张的背景下，肝脾联合切除作为针对肝癌合并PHT及脾亢的有效外科治疗手段，其安全性和可行性已被认可。肝脾联合切除与消融和介入治疗相比效果好，病人远期预后获益；与单独肝切除手术相比，其并发症发生率和死亡率差异无统计学意义，但可显著提高术后WBC和PLT水平，减少术后消化道出血风险，提高病人生活质量，增加接受术后抗肿瘤治疗的可能性。但肝脾联合切除与单独肝切除在肿瘤远期预后影响上是否有差异，仍存在争议，需更多、更高级别循证医学证据验证。同时不能忽视该术式的潜在风险和门静脉血栓形成的风险。笔者认为该术式需由三级甲等医院肝胆外科高年资医师主刀，术前严格把控手术指征，谨慎评估和筛选手术人群，采取科学合理的手术策略和围术期治疗方案，才能降低术后严重并发症发生率和死亡率。