精细TACE的治疗目标与栓塞终点

马婧睭， 杨敏捷， 颜志平

（复旦大学附属中山医院介入科 上海市影像医学研究所国家放射与治疗临床医学研究中心，上海 200032）

根据2020世界卫生组织最新数据统计，肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的新发病率居全球肿瘤第6位，病死率更是高居第3位，而我国的新增病例占全球近50%[1]。TACE仍是目前全球公认的不可切除HCC主要治疗手段。2021美国国家综合癌症网络肝胆肿瘤临床实践指南[2]和中国《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》[3]均推荐经动脉化疗栓塞 (transarterial chemoembolization,TACE)作为中、晚期病人的首选治疗方式。真实世界研究也显示TACE仍是目前中、晚期HCC应用最广泛的治疗模式。此外，大多数HCC病人在最初接受TACE以外的治疗后，由于肿瘤的高复发率等，在随后的治疗中可能需TACE治疗。然而由于HCC的异质性，TACE治疗的目标、方式以及疗效均存在巨大差异。2018年，笔者率先提出精细TACE和适度TACE的理念[4]，并于2021年从更高层次、更广视角对精细TACE进行深入定义，并原创性地提出三段式栓塞理论[5]。笔者在2022年最新版中国原发性肝癌诊疗指南发布之际，就精细TACE中尤为重要的治疗目标与栓塞终点作更为详细和深入的探讨。

TACE的理论基础

肝脏是有肝动脉以及门静脉双重血供的器官，其中门静脉血供占70%～75%，HCC的血供95%～98%来源于肝动脉。因此，肝动脉栓塞可有效阻断肿瘤血供，导致肿瘤坏死、缩小，而对正常肝组织血供影响较小。这是TACE治疗HCC的理论基础。但如TACE导致肝动脉和门静脉的双重栓塞，可引起肝组织缺血坏死，对肝功能造成严重影响。

TACE的异质性

虽然TACE是肝癌介入治疗中最常用、最基本的疗法，但由于多种因素导致临床实践中不易做到同质化[6]。Lencioni等[7]对1980年至2013年间全球10 108例进行传统TACE的HCC病人疗效作系统分析，中位总生存(overall survival，OS)期为19.4个月，客观反应率 (objective response rate，ORR)为52.5%(95%CI：43.6%～61.5%)， 疗效明显高于目前的靶向药物治疗及免疫治疗。该研究显示，不同地域生存差异明显，日本、西方国家、亚太地区国家(不包括日本)的中位OS期分别为31.3、18.3、15.6个月；不同时间点间的OS率也存在差异，2002年之前与之后的3年OS率分别为27.8%和43.4%，其差异有统计学意义。这种差异被称为TACE异质性。TACE的异质性表现在治疗目标差异、病人个体差异、TACE具体操作细节差异以及评价体系差异等[8-9]。

精细TACE的理念

精细TACE是根据病人具体情况确立合理的治疗目标、精心策划准备、精细实施、精准判断栓塞终点、术后密切随访、全程管理。由此可见，精细TACE不只是TACE术中的具体操作，而是贯穿病人选择、TACE目标确立、种类预选、术中具体步骤实施、TACE舒适度关注、围术期处理、肝储备功能保护、术后随访、全程管理等整个医疗过程，甚至还涉及TACE疗效评判方法、社会适应证(包括依从性、经济条件、治疗观念等社会综合因素)及效价比的把握。精细TACE包括优质TACE和适度TACE两大类，这两类TACE的治疗目标和栓塞终点均有所不同。

精细TACE的治疗目标

目前，针对HCC有外科手术、介入治疗、系统治疗、放疗和中医药治疗等多种手段。尤其是系统治疗近年来发展迅猛，但治疗肿瘤的根本目的是救治病人，即延长生存时间和提高生活质量。虽然无瘤生存是最理想的状态，也是所有医师共同追求的终极目标；但对无法达到这个目标的中、晚期肝癌病人而言，带瘤生存应是综合治疗的现实目标[10]。

虽然直径3～5 cm的病灶采用TACE治疗可达到完全缓解(complete response,CR)，甚至病理完全缓解(pathological CR,PCR)的目标[11-12]，但真实世界中这类病人不多。所以，单次TACE大多以病灶大部分坏死、控制疾病为目标，而部分病人只能维持疾病稳定(stable disease,SD)[13]，TACE目标不同会造成具体操作的差异。为此，根据病人具体情况，确定合理的治疗目标、制定合适的治疗方案、保护肝功能、延长生存期、提高生存质量是更人性化的治疗思路。

优质TACE是以病灶CR，甚至PCR，或接近CR为目标。对肿瘤病灶进行完全栓塞，即精准定点治疗肿瘤病灶，尽量避免损伤正常肝组织。适用于一般情况良好、肝功能Child-Pugh A级、肿瘤直径5 cm、包膜完整、无明显血管侵犯的病灶[14]。

适度TACE是以病灶大部分坏死或SD为目标，对部分或整个病灶做分次适度化疗栓塞，待肝功能和一般情况改善后适时再次治疗，适用于整体状况及肝功能不佳或病灶直径＞7 cm的病人[15-16]。

精细TACE的栓塞终点

TACE的疗效及不良反应，甚至并发症均与栓塞终点的把握有关。传统TACE是以碘化油混合化疗药物形成的碘油乳剂作为超末梢性肿瘤栓塞材料。碘油乳剂是一种半流体栓塞剂，注入肝动脉的碘油乳剂首先停留在肿瘤血窦内，当聚集在肿瘤血窦内的碘油乳剂超过一定体积时，部分碘油乳剂通过胆周血管丛和肿瘤引流入门静脉[17]，溢出的碘油乳剂可暂时阻断门静脉流向肿瘤的反向血流，并阻断肿瘤的动脉微侧支，形成肝动脉和门静脉的双重栓塞。这种双重栓塞除使肿瘤完全坏死外，还导致瘤周肝组织坏死，形成类似于消融治疗的安全边界(safety margin,SM)。然而，碘油乳剂的栓塞作用是暂时的，需加用微粒类栓塞材料对肿瘤血管进行栓塞，并可有效阻断侧支循环形成。回顾性研究分析TACE治疗小肝癌的局部肿瘤复发与门静脉碘油沉积之间的关系，发现在123例直径＜5 cm(中位直径1.6 cm)的肿瘤中，TACE治疗时周围门静脉显影者的局部复发率明显降低[18-19]。

形成SM的代价是肝组织坏死、肝功能损害，这是一把双刃剑，把握超末梢栓塞阶段的栓塞度非常重要。确立TACE目标是因不同目标的SM范围不同，形成适度SM的主要目的是平衡杀伤肿瘤与保护肝功能。这主要由肿瘤大小及肝功能状况等因素决定[20-21]。

优质TACE以CR或PCR为目标，强调要有足够大范围的SM，以保证肿瘤、周围微小子灶和卫星灶的完全栓塞。但这也意味着较多正常肝组织损伤，因此肝功能损害也较为明显。优质TACE的理想栓塞终点要求尽可能完全栓塞所有肿瘤供血血管，即供血动脉血流停滞，肿瘤彻底去血管化，同时碘油在肿瘤区沉积浓密、完整，并停留在瘤周门静脉小分支，形成肿瘤动脉和门静脉的双重栓塞。肿瘤供血动脉血流停滞，需在栓塞完成后5～10 min造影确认。

适度TACE以病灶大部分坏死为目标，由于病人整体状况及肝功能欠佳或病灶过大，导致单次TACE只能对部分或整个病灶做适度栓塞，待情况改善后适时再次治疗。因此，不强求足够大范围的SM，而是在保证安全的前提下取得最好的疗效。虽然适度TACE未达到足够范围的SM，但对肝功能损伤也大幅减少。在治疗肿瘤的同时，延长病人的生存期。适度TACE对栓塞度的把握，在较大程度上依赖于医师的临床经验。除综合评价病人的一般状况、肝功能和肿瘤情况外，还要合理选择和使用栓塞材料。没有绝对安全的栓塞材料，只有对栓塞材料的安全使用。

综上所述，TACE仍是目前不可手术切除HCC最主要的介入治疗方法。确立合理的TACE目标，用心把握TACE的栓塞终点是精细TACE的重中之重。对于不可手术切除的HCC，以TACE为平台，联合其他治疗可使病人更大获益。延长病人生存时间、提高生存质量是治疗的金标准。