利伐沙班联合氯吡格雷在房颤病人颈动脉支架置入术后的应用

王丽娜 张育磊 黄 可

颈动脉狭窄是导致急性缺血性脑卒中的重要原因[1]。颈动脉支架置入术是治疗颈动脉狭窄的有效方法[2]。由于颈动脉支架为体外异物，会刺激内膜活化血小板，从而造成支架内血栓形成，因此术后需要服用阿司匹林联合氯比格雷双联抗血小板治疗[3]。研究表明，12%的房颤病人合并中、重度颈动脉狭窄，脑卒中复发率是单纯房颤的2倍[4]。这类病人颈动脉支架置入术后，无论双联抗血小板治疗，还是单纯抗凝治疗，都不能有效预防脑卒中复发和支架内血栓形成[5]。本文探讨利伐沙班联合氯比格雷在房颤病人颈动脉支架术后的应用效果。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2015 年1 月至2022 年3月行颈动脉支架置入术治疗的148例颈动脉狭窄合并房颤的临床资料，其中男86例，女62例；平均年龄（64.2±10.5岁）；合并高血压病102例、糖尿病68例、脂代谢紊乱99 例，有吸烟史86 例，有心力衰竭病史24例。

1.2 病例选择标准 纳入标准：年龄≥18岁；症状性颈总/颈内动脉起始部狭窄≥50%；支架置入术治疗；心电图或24小时holter证实存在阵发性或永久性心房纤颤。排除标准：合并凝血功能障碍、血小板减少；合并颅内动脉瘤；存在急性心肺肝肾功能衰竭；血小板减少或阿司匹林、氯吡格雷过敏史；2周内发生脑梗死；合并心脏瓣膜病；3个月内有出血性疾病史。

1.3 治疗方法 术前应用阿司匹林（100 mg/d）+氯吡格雷（75 mg/d）3 d 以上。局麻下经股动脉穿刺成功后予以肝素3000 IU。在远端放置保护装置预防栓塞事件，根据术中狭窄具体情况决定支架型号。如术后残余狭窄>50%，应用球囊进行后扩张，使残余狭窄<30%。术后应用阿司匹林（100 mg/d）+氯吡格雷（75 mg/d）1 周后，结合病人病情决定术后抗栓方案：①阿司匹林联合氯吡格雷[阿司匹林（100 mg/d）+氯吡格雷（75 mg/d）]；②利伐沙班联合氯吡格雷[利伐沙班（5 mg，2次/d）+氯吡格雷（75 mg/d）]。

1.4 术后随访术后3 个月进行门诊随访，复查CTA观察支架再狭窄/闭塞情况，记录脑卒中复发情况及全身出血情况。①缺血性卒中：新出现的局灶性神经功能缺损或影像学证实脑梗死，持续时间超过24 h；短暂性脑缺血发作，突发局灶性神经功能缺损，可完全缓解，持续时间小于24 h，影像学检查（CT 或MRI）无新发脑梗死证据；影像诊断支架内血栓、动脉闭塞。②支架内再狭窄：术后再狭窄程度≥50%，伴或不伴有神经功能缺损症状。③出血严重程度[6]：严重出血，因大出血死亡，原发性颅内出血，需要输血、输液、使用缩血管药物和需要外科干预的出血；中度出血，需要补液但不需要输血或升压治疗，包括血红蛋白/红细胞压积绝对降低，伴有严重视野缺损的眼内出血等；轻度出血，包括穿刺部位出血、血肿、皮下及粘膜出血等。

1.5 统计学方法 应用SPSS 23.0软件分析；计量资料以±s描述，采用t检验；计数资料采用χ2检验；多因素Cox比例回归风险模型分析缺血性卒中复发的影响因素；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术后双抗药物使用情况148 例中，术后应用阿司匹林联合氯吡格雷79例（对照组），利伐沙班联合氯吡格雷69例（观察组）。对照组年龄明显偏大（P<0.05），CHAsDS2-VASc 评分明显偏低（P<0.05），吸烟史比例较低（P<0.05），合并糖尿病比例偏大（P<0.05）。详见表1。

表1 两组病人基线资料比较

2.2 术后双抗药物使用安全性 术后3 个月随访显示，发生缺血性卒中22例，支架内血栓/闭塞2例，中度出血2例，轻度出血7例。观察组术后缺血性卒中发生率明显低于对照组（P<0.05；表2），而两组出血发生率无统计学差异（P>0.05，表2）。多因素Cox回归分析显示，利伐沙班联合氯吡格雷是术后发生缺血性卒中的保护因素（HR=0.83；95% CI 0.67～0.93；P=0.032）。

表2 两组使用效果比较

3 讨论

本文结果显示合并房颤的颈动脉狭窄病人支架置入术后3 个月脑缺血事件发生率14.9%。这与既往报道类似[7]。本文病例术后应用阿司匹林联合氯吡格雷缺血事件发生率为20.2%，而应用小剂量利伐沙班联合氯吡格雷缺血事件发生率为8.7%；两组均出现1 例中度出血，无严重出血。房颤合并急性冠脉综合征双联抗血小板治疗联合口服抗凝药可显著降低心血管事件发生率，但增加严重出血风险[8]。研究表明低剂量利伐沙班联合P2Y12受体拮抗剂预防心脑血管缺血事件疗效不差于标准三联治疗，同时可以降低出血风险[9]。Ugurlucan 等[10]报道合并房颤的颈动脉狭窄病人颈动脉内膜斑块剥脱术后应用华法林联合阿司匹林抗栓治疗，维持INR 在2～3 的情况下，随访近5年，仅3例发生致命性出血并发症，说明有较好的安全性。Douros 等[11]报道与华法林联合抗血小板药比，利伐沙班联合抗血小板药虽然不能降低消化道出血发生率，但可降低颅内出血风险以及其他严重出血风险。本文无造成器官损害的大出血，发生中度出血2例，轻度出血7例；两组无统计学差异。分析原因：我们排除了大面积脑梗死病例，有1/3的病人为非症状性狭窄，降低了颅内出血的风险，另外，两组病例的HAS-BLED评分均较低。

颈动脉支架术后缺血事件发生机制主要是作为异物的金属支架刺激内皮细胞及内膜损害引发血小板聚集。目前，房颤病人系统性栓塞事件预防策略为华法林或新型口服抗凝药。Anand 等[12]纳入症状性外周动脉或颈动脉狭窄，对比阿司匹林和小剂量利伐沙班联合阿司匹林对肢体缺血和缺血性心脑血管事件发生率，结果表明阿司匹林联合小剂量利伐沙班增加轻中度出血风险，但肢体及缺血性心脑血管事件发生率明显低于单纯阿司匹林。这说明利伐沙班可降低动脉粥样硬化和心脏来源的缺血事件发生率。本文结果显示小剂量利伐沙班联合氯吡格雷可降低术后卒中风险，推测原因为利伐沙班兼顾了抗动脉粥样硬化和减少心源性栓子形成和脱落。

本文有以下不足：本文为单中心研究，存在病例选择偏倚；术后抗血小板方案选择不是随机的，存在选择偏倚。

总之，颈动脉狭窄合并房颤的病人，颈动脉支架置入术后利伐沙班联合氯吡格雷，可降低术后缺血性卒中风险，不增加出血风险。