先天性颗粒细胞龈瘤的临床病理分析

郑琛 苏吉梅 梁鑫 吴娟 顾伟忠 赵雄

1.浙江大学医学院附属儿童医院口腔科国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，杭州 310052；2.浙江大学医学院附属儿童医院病理科国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，杭州 310052；3.浙江大学医学院附属儿童医院烧伤整形科国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，杭州 310052

先天性颗粒细胞龈瘤（congenital granular cell tumor，CGCT）也称新生儿先天性牙龈瘤（con‐genital epulis of newborn），是一种罕见的新生儿口腔肿瘤。1871 年，Neumann 首次将此病变命名为先天性龈瘤[1]。之后，世界卫生组织对该术语进行重新修正，命名该病变为CGCT[2]。该病女性患病率是男性的9～10 倍[3]，病变典型特征为附着于牙槽嵴顶的结节状肿物，上颌发病率是下颌的2～3倍。一般单发，10%左右为多发[4]，肿物从0.5 cm到9 cm 大小不等[5]。CGCT 能通过超声波进行产前诊断[6-7]。查阅文献大部分为个别病例报道，本文对近年来收治的9例CGCT 病例的临床特征、病理学特点、治疗、预后等进行总结分析，探讨其临床诊断、鉴别诊断及对新生儿早期管理的重要性。

1 材料和方法

本研究为回顾性研究，获浙江大学医学院附属儿童医院伦理委员会审批通过（伦理号：2021-IRB-160），所有患儿家属签署相关知情同意书。

1.1 研究对象

收集 2008 年 2 月—2022 年 3 月就诊于浙江大学医学院附属儿童医院的9 例CGCT 患者（包括1例门诊患者和8例住院患者）为研究对象。纳入标准：1）病史资料与组织切片保存完整；2）病理检查结果为CGCT。诊断依据2017 年世界卫生组织头颈肿瘤分类标准执行。

1.2 数据收集

收集患者的基本情况，采用Excel 表格进行数据汇总。患者基本情况包括：年龄，性别，生长发育状况，体格检查，口腔上下颌骨发育情况，牙龈肿块大小，是否影响呼吸、吞咽、吸吮，母亲孕期B 超检查结果，手术情况，病理检查结果，术后随访情况等。

1.3 统计分析

采用SPSS 26 软件进行统计分析。采用Shapiro-Wilk 方法检验数据正态性，肿瘤最大径数据呈正态分布，以中位数（四分位距）表示。

2 结果

9 例CGCT 患者基本情况见表1。患者就诊年龄1～38 d；9 例均为女性。9 例患者的肿瘤最大径范围为5～35 mm，数据呈正态分布，中位数（四分位距）为27（8）mm。发生在上颌牙槽嵴3 例（图1A），下颌牙槽嵴6 例（图2A），大部分肿物有蒂与牙槽嵴粘连。9例患者的呼吸、吞咽均不受影响，7 例患者的吸吮进食受影响（表1）。1 例伴多指畸形（左手大拇指处）（图2C）。6 例在母亲孕期（28～39 周）B 超发现低回声肿物，伴有丰富的血流信号，肿物不随着呼吸、吞咽、舌的运动而运动（病例6母亲孕32周B超见图3A、3B）。

表1 9例先天性颗粒细胞龈瘤患者的基本情况Tab 1 Basic information of 9 patients with congenital granular cell tumor

除病例8 为局麻下手术切除外[8]，其余8 例均为全麻下手术切除，其中2 例（2008 年、2009 年各1 例）（病例1、2）在切除肿物的同时拔除相应部位乳切牙，另外7例仅切除肿物，未做扩大切除（图1B、2B）。随访1个月～12 年，病例6 患儿术后1个月随访发现下颌前牙区有一颗牙样组织萌出，因松动Ⅲ度予以拔除，拔除后发现该组织呈中空状，牙根尚未发育（图2D、E）；病例7患儿术后2周随访发现上颌前牙区肿瘤切除处萌出1颗牙样组织，松动Ⅲ度，4周后门诊局麻下拔除。所有病例术后愈合良好无复发（图2F为病例6术后4个月复查口内相）。9例病理检查结果均为：结节状肿物，外覆鳞状上皮，肿块由大小一致的多边形细胞构成，胞质颗粒感，胞核小，无异型。免疫组织化学结果为：波形蛋白（+），S-100（−），Desmin（−），CD34（−）（图3C、D、E、F），符合CGCT的诊断。

图1 上颌CGCT患者（病例3）术前及手术切除肿物情况Fig 1 Preoperative intraoral photography and surgically removed tumor of CGCT in maxillary(case 3)

图2 下颌CGCT患者（病例6）术前及术后随访Fig 2 Preoperative intraoral photography and postoperative follow-up results of CGCT in mandible(case 6)

图3 病例6的母亲孕期B超及肿物病理检查结果Fig 3 B-ultrasonic examination of the mother of case 6 during gestation and pathological examination of the tumor of case 6

3 讨论

CGCT 是一种罕见的新生儿口腔肿瘤，自1871 年首次报道以来，目前国内外文献报道不足300 例[9]。女性发病率为男性的9～10 倍，常发生于上下颌牙槽嵴外侧面，上颌为下颌的2～3倍，也可能发生在舌部[10]。本文报道的9 例CGCT，均为女性患儿，与文献报道女性多发符合，但是发生部位与文献报道不一致，3 例发生于上颌，6 例发生于下颌，下颌明显多于上颌。CGCT 大部分为单发，多发者约占该病变的10%[11]，本文病例均为单发病例，肿瘤直径为5～35 mm。较大的肿瘤可能会导致颌骨发育不全、牙发育不全或缺牙，甚至轻度的面中部发育不全（Binder综合征）[12]，至今没有报道与该病变有关的牙齿发育异常或先天畸形。病例6 患儿合并多指畸形，病例9 患儿合并肝血管内皮细胞瘤，这些疾病是否与CGCT 发病有关，尚待进一步研究。

母亲孕期B超检查是早期诊断CGCT的重要手段。文献[7]报道最早在妊娠26周可通过B超检查发现，在妊娠晚期，由于母亲体内激素水平的变化，肿瘤会迅速生长，随着胎儿出生肿瘤便停止生长。CGCT的典型B超表现为口腔内低回声团块，表面光滑规则，回声均匀，见少量血流信号显示，口唇结构完整，舌活动未受限制[13]。本报道有6例病例在母亲孕期发现，其中最早为孕28 周发现，最晚为孕39周多发现。发生在下颌的5例在孕28～32周发现，另外1 例发生在下颌的病例（病例1）因肿瘤体积较小（5 mm），孕期B超没有发现；发生在上颌的1 例（病例7）在孕39 周最后一次产检时才发现，同样在上颌的病例3、病例9 则在产前B超检查时没有发现肿物。由此可以推测由于肿瘤部位的不同，发生于下颌的CGCT在孕期B超检查时更容易早期发现，早期诊断。此外，肿瘤体积越大，越容易早期发现。除B 超外也可以通过胎儿MRI、CT 对CGCT 作出产前诊断[7]。如果肿瘤过大，生产通过母亲产道时可能会造成肿瘤破裂，也可能会造成新生儿喂养困难或者呼吸阻塞，甚至窒息[14]，故准确的产前诊断对分娩方式的选择以及新生儿的早期管理有一定的指导意义。通过超声早期诊断的CGCT 患儿需要妇产科、新生儿科、口腔科等多学科联合诊治。

组织病理学检查仍是诊断CGCT 的金标准。CGCT的组织来源尚不明确，目前提出的学说包括牙源性、上皮源性、间充质源性、神经源性等[15]。CGCT 的组织学特点为：肿瘤细胞为多边形或圆形，胞质含大量嗜酸性颗粒状，核小而居中，部分病例可见玻璃样小体、牙源性残余等[3]。免疫组织化学特点为：倾向于S-100、结蛋白（Desmin）、层黏连蛋白（Laminin）、CD34、CD68等蛋白阴性表达，波形蛋白、40%病例的神经元特异性烯醇化 酶 （neuron-specific enolase， NSE） 阳 性 表达[10,16]。本文所报道的9 例病例均符合CGCT 的病理表现。

CGCT主要与畸胎瘤、先天性纤维性牙龈瘤和颗粒细胞瘤（granular cell tumor，GCT）相鉴别。1）畸胎瘤。畸胎瘤由胚胎干细胞衍生而来，来源于潜在多功能的原始胚胎细胞[17]。口咽部畸胎瘤发生率约占畸胎瘤总数的2%，占儿童口腔颌面部肿瘤的2.4%[18]。临床表现多为喂养困难或呼吸窘迫。产前检测羊水甲胎蛋白水平有助于识别畸胎瘤，通过超声检查可进行初步产前诊断。成熟性畸胎瘤病理特点为：包含2个及以上胚层的成熟组织成分，一般常见3个胚层，外胚层（包括皮肤及其附属器等）、中胚层（包括脂肪、骨及软组织等）、内胚层（包括呼吸道和消化道上皮等）。2）先天性纤维性牙龈瘤。先天性纤维性牙龈瘤是一种罕见的婴儿期肿瘤。在婴儿口腔内表现为一个波动的、可移动性肿块，肿块附着在牙槽嵴上，表面覆盖着正常的粉红色黏膜。发病率男女比例为3∶1，多发于上颌骨。先天性纤维性牙龈瘤可在婴儿出生后逐渐生长，而CGCT 在婴儿出生后不再生长或者逐渐消退[19]。先天性纤维性牙龈瘤组织学表现为肿块由增生的纤维结缔组织和密集的成熟胶原纤维束组成，并覆盖有复层鳞状上皮。而CGCT 肿块由大小一致的多边形或圆形细胞构成，胞质含大量嗜酸性颗粒。3）颗粒细胞瘤。颗粒细胞瘤多发于成人，男女发病率比例为1∶2，全身各个部位均可发病，口腔病变常发生于舌部[20]。病理免疫组织化学为两者最主要的鉴别方法。颗粒细胞瘤的镜下组织学特征显示组织表面呈假上皮瘤样增生，由较大的圆形、卵圆形或多边形细胞组成。细胞呈条索状、片状或者巢状，胞质含嗜酸颗粒。细胞核小居中或者偏位，无明显核分裂和异型性。免疫组织化学染色显示颗粒细胞多为S-100 蛋白阳性表达[21]。S-100 蛋白阳性表达是颗粒细胞瘤与CGCT 的鉴别点，但也见少许文献[22-23]报道颗粒细胞瘤病例S-100阴性表达。

目前手术治疗仍是CGCT 的首选治疗方法，对于1 cm 以上的影响进食及呼吸的肿物应及时局麻或者全麻下手术切除肿物，切除后无复发、恶化的病例报道，因此手术方式尽量保守直接切除肿物、无需扩大切除。本文报道的9例病例中，有2 例手术后乳牙提早萌出，可能与这2 例CGCT 蒂比较宽大、肿物与牙槽嵴粘连比较紧密有关；手术切除肿瘤可能会刺激牙胚提早萌出，手术时应尽量保守，避免对乳牙胚的刺激。对于小于1 cm的肿物可以选择保守治疗，有文献[24]报道小于1 cm的CGCT有自行消退的可能。

综上，CGCT是一种较为罕见的、几乎都发生于新生儿牙槽嵴的良性肿瘤，女性发病率较高，病因尚不明确，临床上有其独特的表现，母亲孕期B 超可以筛查CGCT，产前诊断后应密切随访，分娩时选择合适分娩方式。出生后及时手术治疗是CGCT 的首选治疗方法，组织病理学检查是该病诊断的金标准。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。