血清MMP-12、HIF-1α与结直肠癌合并糖尿病患者术后复发转移的相关性

齐罡 周文 马春换

（信阳市中心医院全科医学科，河南 信阳 464000）

结直肠癌（Colorecta carcinoma，CRC）目前尚无确切病因，主要认为与环境、饮食、遗传等多种因素有关，由于近年来生活习惯的改变，糖尿病人数逐年增多，CRC合并糖尿病患者也随着增多[1]。CRC合并糖尿病临床治疗以控制血糖水平联合外科手术为主，可有效切除病灶，但仍有部分患者由于肿瘤细胞难以彻底清除，且高血糖水平易降低机体免疫力，导致术后出现复发转移，影响患者生存质量[2]。因此，积极探寻相关指标为有效预测CRC合并糖尿病患者术后复发转移显得尤为重要。基质金属蛋白酶-12（Matrix metalloproteinase-12，MMP-12）由肿瘤细胞和周围间质合成和分泌，通过降解细胞外基质和多种胶原蛋白，在肿瘤血管生成及促进肿瘤细胞的侵袭转移中发挥作用[3]。缺氧诱导因子-1α（Hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）是细胞在低氧环境下产生的一种核转录因子，可提高肿瘤细胞的代谢、增值和转移能力，在恶性肿瘤的发生发展过程中扮演着重要的角色[4]。

鉴于此，本研究将重点观察血清MMP-12、HIF-1α水平在CRC合并糖尿病患者术后的表达，并分析二者水平对CRC合并糖尿病患者术后复发转移的影响，为提高临床疗效，改善患者预后提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年8月至2020年12月本院收治的102例CRC合并糖尿病患者作为研究对象。本研究经医院伦理委员会批准，且患者或家属均已签署知情同意书。纳入标准：符合《中国结直肠癌诊疗规范（2017年版）》中对CRC的诊断[5]，且糖尿病诊断符合空腹血糖≥7.0 mmol•L-1或餐后两小时血糖≥11.1 mmol•L-1；均于本院接受手术治疗，且术后经病理组织检查确诊为CRC；均为初次确诊患者，且术前影像学检查及术中腹腔探查均未发现转移；预计生存时间＞1 y。排除标准：合并肾、心等其他脏器功能障碍者；合并其他部位恶性肿瘤者；入院前1m内使用免疫抑制剂、激素、抗生素等药物治疗者；合并精神疾病、依从性较差患者；合并严重感染性疾病患者。

1.2 方法

设计患者基线资料填写表，询问并记录研究所需资料，内容主要包括：性别（男、女）、年龄、手术方式（开腹、腹腔镜）、肿瘤部位（直肠、结肠）、TNM分期（Ⅰ-Ⅱ期、Ⅲ期）[6]、分化程度（中低分化、高分化）、出院时血清MMP-12、HIF-1α水平。全部患者术后均随访1 y。其中术后复发转移的患者纳入转移组，未复发转移的纳入未转移组。比较转移组与未转移组的基线资料；分析患者术后复发转移的危险因子。

1.3 观察指标

1.3.1 术后复发转移情况

采用腹部超声、胸腹部CT等影响学检查，转移评估标准为：若术后患者症状、病灶均消失，但一段时间后症状又重新出现，且经影像学检查提示有原病灶复发、吻合口及局部淋巴结转移、远处脏器转移，进一步经核磁共振检测明确病灶性质，则评估为术后复发转移。

1.3.2 血清MMP-12、HIF-1α水平

采集患者清晨空腹外周肘静脉血5 mL，3000 rpm离心10 min，取血清待检；采用酶联免疫吸附法检测血清MMP-12、HIF-1α水平，试剂盒分别选自上海臻科生物科技有限公司、上海润裕生物科技有限公司。上述指标所有操作均严格按照试剂盒说明书进行。

1.3.3 CRC合并糖尿病患者术后复发转移的危险因子

比较基线资料，选出具有明显差异的资料纳入作为自变量，将CRC合并糖尿病患者术后复发转移发生情况作为因变量（“1”=发生，“0”=未发生），采用Logistic回归分析差异资料与CRC合并糖尿病患者术后复发转移的关系，其中OR＞1表示该资料是患者术后复发转移的危险因子，OR＜1表示该资料是患者术后复发转移的保护因子。

1.4 统计学方法

数据采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。计量资料经Shapiro-Wilk正态性检验符合正态分布，以均数±标准差（±SD）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例数（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 术后复发转移情况

术后随访1y，有18例患者发生复发转移，占比17.65%（18/102）。

2.2 转移组与未转移组的基线资料比较

转移组血清MMP-12、HIF-1α水平均明显高于未转移组（P＜0.05）；两组其他基线资料无明显差异（P＞0.05）。见表1。

表1 两组基线资料比较

2.3 血清MMP-12、HIF-1α水平对CRC合并糖尿病患者术后复发转移的影响分析

结果显示，血清MMP-12、HIF-1α水平过表达均是CRC合并糖尿病患者术后发生复发转移的危险因子（OR＞1，P＜0.05）。

见表2。

表2 血清MMP-12、HIF-1α水平对CRC合并糖尿病患者术后复发转移的影响分析

3 讨论

近年来，CRC已成为我国消化道恶性肿瘤发病率前三位，临床治疗CRC以手术为主，但术后仍有部分患者出现转移复发情况。同时研究表明，糖尿病是术后预后不良的危险因素之一[7]。本研究结果显示，CRC合并糖尿病患者术后1年随访期间经评估，复发转移有18例，发生率为17.65%，说明CRC合并糖尿病患者术后复发转移发生率偏高。因此，探寻早期评估CRC合并糖尿病患者术后发生复发转移的有效检测指标，并制定针对性措施，对延长患者生存期限至关重要。

MMP-12是基质金属蛋白酶的重要成员之一，可参与多种疾病的病理过程，在细胞增值、凋亡、迁移过程中发挥关键作用。相关研究表明，MMP-12在多种恶性肿瘤中呈高表达，与肿瘤发生发展密切相关[8]。HIF-1α是肿瘤细胞存活于缺氧环境中的调控因子，可通过调节多个靶基因，使肿瘤细胞生存在缺氧环境中，能提高肿瘤细胞的代谢、生长和转移能力[9]。因此，推测血清MMP-12、HIF-1α水平对CRC合并糖尿病患者术后复发转移具有一定影响。本研究结果显示，转移组血清MMP-12、HIF-1α水平均高于未转移组，且Logistic回归分析，结果显示，血清MMP-12、HIF-1α水平过表达均是CRC合并糖尿病患者术后发生复发转移的危险因子，说明血清MMP-12、HIF-1α水平过表达可提示CRC合并糖尿病患者术后有复发转移的风险。分析原因在于，MMP-12由巨噬细胞、单核细胞等炎性细胞分泌，在正常组织中不表达或少量表达。当MMP-12过表达可增强肿瘤诱导的血管生成，并降解细胞外基质和血管壁成分，增强肿瘤细胞的生长和转移扩散能力，还可激活其他基质金属蛋白酶，参与肿瘤血管生成、细胞增值和迁移以及免疫逃逸等多个过程[10,11]。血管新生是肿瘤复发转移的重要因素之一，肿瘤细胞的快速生长可增加耗氧量，使局部组织处于低氧状态。HIF-1α高表达可调控缺氧组织中肿瘤细胞的生长、代谢和转移过程，诱导血管内皮生长因子表达，促进肿瘤新生血管生成，提高肿瘤细胞的浸润和转移能力，导致病灶复发转移[12]。综上所述，血清MMP-12、HIF-1α水平对CRC合并糖尿病患者术后复发转移具有一定促进作用，且二者水平过表达提示CRC合并糖尿病患者术后复发转移的风险偏高，可作为临床监测术后转移，提高患者预后的指标。