牛/猪肺表面活性物质治疗早产儿呼吸窘迫综合征的快速卫生技术评估Δ

郭华，邵云，刘兰兰，任鹏飞，付强，孙楠，周建超，康建，任艳丽（.郑州大学第三附属医院药学部，郑州 45005；.郑州大学第一附属医院药学部，郑州 45005）

呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）是由肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）缺乏所致，以胎儿出生后不久出现呼吸窘迫并进行性加重为特征的临床综合征，多见于早产儿，PS替代疗法是治疗RDS的重要手段[1]。《2019年欧洲呼吸窘迫综合征管理指南》推荐，RDS患儿应给予动物源性PS制剂（证据质量为高质量，推荐强度为强推荐）[2]。临床常用动物源性PS，分为牛PS和猪PS，两者所含的磷脂、蛋白浓度各不相同，在治疗早产儿RDS时，相关指南并无优先推荐。目前关于牛PS和猪PS治疗早产儿RDS的有效性、安全性和经济性的结论存在争议[3－4]。

卫生技术评估（health technology assessment，HTA）是指对卫生技术的特性、有效性、安全性、经济性和社会适应性进行系统评价，为各层次的决策者（卫生、医保决策者或医药卫生人员等）提供科学信息和循证依据[5]。快速HTA是一种证据合成的方法，迅速获取并分析证据，制作时间短，时效性强。基于此，本研究采用快速HTA方法，对比了牛PS和猪PS治疗早产儿RDS的有效性、安全性和经济性，旨在为临床药物选择和决策提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究对象 本研究纳入的患者为早产儿RDS，均符合《2019年欧洲呼吸窘迫综合征管理指南》[2]中的相关诊断标准。

1.1.2 干预措施 试验组患儿给予牛PS；对照组患儿给予猪PS；两组患儿的用药品种、给药剂量和疗程均不限。

1.1.3 结局指标 结局指标为：（1）有效性指标，包括死亡率、支气管肺发育不良（broncho-pulmonary dysplasia，BPD）发生率、PS再治疗率、新生儿重症监护病房（neo‐natal intensive care unit，NICU）住院时间、血气指标[pH值、血氧分压（partial pressure of oxygen，PO2）、血二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide，PCO2）]、总有效率。（2）安全性指标，包括漏气综合征（air leak syn‐drome，ALS）发生率、肺出血发生率、动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）发生率、肺外指标[脑室内出血、坏死性小肠结肠炎、早产儿视网膜病变、细菌性败血症、脑室周围白质软化]发生率。（3）经济性指标，包括平均住院费用、平均药品费用、每剂给药成本、平均每剂浪费成本和治疗24 h平均费用。

1.1.4 研究类型 本研究的文献类型包括 HTA报告、系统评价/Meta分析和药物经济学研究。

1.1.5 排除标准 本研究的排除标准为：重复发表的文献，会议摘要，无法获取全文的文献，非中英文文献，个案报道。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网、SinoMed和万方数据，同时检索国内外HTA机构官方网站及相关数据库。英文检索词为“pulmonary surfactant”“respiratory distress syndrome”“systematic review”“meta-analysis”“cost”“economic”“pharmacoeco‐nomics”；中文检索词为“肺表面活性物质”“呼吸窘迫综合征”“系统评价”“荟萃分析”“Meta 分析”“成本”“经济”“费用”。检索时限均为各数据库建库起至2022年2月。采用主题词结合自由词进行检索，同时手工检索纳入研究的参考文献。

1.3 文献筛选和数据提取

由2位研究者独立筛选文献，如遇分歧则通过讨论或咨询第3位研究者解决。提取资料包括纳入研究人群、样本量、干预措施、对照措施、结局指标和结论等。

1.4 文献质量评价

采用国际卫生技术评估组织协会制定的HTA Checklist评价纳入的HTA报告质量[6]；采用系统性评价方法学质量评估表（A measurement Tool to Assess Sys‐tematic Reviews，AMSTAR 2）评价纳入的系统评价/Meta分析的质量[7]。由于新生儿的特殊性，无法进行常规的成本效益、成本效果、成本效用分析，故不适合采用卫生经济评估报告标准量表（Consolidated Health Eco‐nomic Evaluation Reporting Standards，CHEERS）评价纳入的经济学研究质量，仅描述各研究的结果。

1.5 数据分析

对纳入研究的结果进行描述性分析。纳入的指标以比值比（odds ratio，OR）、相对危险度（relative risk，RR）、均方差（mean deviation，MD）、95%置信区间（con‐fidence interval，CI）表示。

2 结果

2.1 文献筛选结果

初筛共获得文献396篇，经阅读摘要、标题及全文后，最终纳入13篇文献[8－20]，包括1篇HTA报告[8]，6篇系统评价/Meta分析[9－14]，6 篇药物经济学研究[15－20]。文献筛选流程见图1。

2.2 纳入文献的基本特征和质量评价结果

2.2.1 HTA报告 HTA报告的质量良好。纳入HTA报告的基本特征见表1，质量评价结果见表2。

表1 纳入HTA报告的基本特征

表2 纳入HTA报告的质量评价结果

2.2.2 系统评价/Meta分析 3篇文献的计划书进行提前注册，检索策略全面，且提供了排除文献的清单及理由[10―12]；1篇文献没有详细描述发表偏倚情况[9]。3篇文献质量为中等[10－12]，2 篇文献质量为低级[13－14]，1 篇文献质量为极低级[9]。纳入系统评价/Meta分析的基本特征见表3，质量评价结果见表4。

表3 纳入系统评价/Meta分析的基本特征

表4 纳入系统评价/Meta分析的质量评价结果

2.2.3 药物经济学研究 纳入药物经济学研究的基本特征见表5。

表5 纳入药物经济学研究的基本特征

2.3 有效性与安全性结果评价

2.3.1 死亡率 4项研究报道了死亡率[9，11―13]。3项研究的结果显示，两组患儿的死亡率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）[9，11，13]。根据死亡时间进行亚组分析的结果显示，两组患儿＜28 d的死亡率比较，差异无统计学意义[RR＝1.48，95%CI（0.72，3.07），P＝0.29]；与对照组比较，试验组患儿的出院前死亡率更高[RR＝1.44，95%CI（1.04，2.00），P＝0.03][12]。

2.3.2 BPD发生率 4项研究报道了BPD发生率[9，11―12，14]。3项研究的结果显示，两组患儿的BPD发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）[9，12，14]。有1项研究认为，对照组患儿的BPD发生率更低[OR＝0.717，95%CI（0.542，0.949），P＝0.019]，该研究中对照组患儿的猪PS初始剂量多为200 mg/kg[11]。

2.3.3 PS再治疗率 2项研究报道了PS再治疗率，结果显示，对照组患儿的PS再治疗率显著低于试验组（P＜0.05）[11―12]。

2.3.4 NICU住院时间 1项研究报道了NICU住院时间，结果显示，两组患儿的NICU住院时间比较，差异无统计学意义[MD＝－2.977，95%CI（－6.659，0.705），P＝0.113][10]。

2.3.5 血气指标 1项研究报道了血气指标，结果显示，与试验组比较，对照组患儿的PCO2显著降低[MD＝－1.67，95%CI（－2.92，－0.43），P＝0.009]，PO2显著升高[MD＝3.15，95%CI（1.02，5.28），P＝0.004]；但两组患儿的pH值比较，差异无统计学意义[MD＝0.01，95%CI（－0.01，0.03），P＝0.31][14]。

2.3.6 总有效率 1项研究报道了总有效率，结果显示，对照组患儿的总有效率显著高于试验组[OR＝2.40，95%CI（1.33，4.32），P＝0.004][14]。

2.3.7 ALS发生率 4项研究报道了ALS发生率[9，11－12，14]。3 项研究的结果显示，两组患儿的 ALS 发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）[9，12，14]。1项研究认为，与试验组比较，对照组患儿的ALS发生率更低[OR＝0.566，95%CI（0.366，0.876），P＝0.01][11]。

2.3.8 肺出血发生率 3项研究报道了肺出血发生率[11―12，14]。2项研究的结果显示，两组患儿的肺出血发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）[12，14]。1项研究认为，试验组患儿的肺出血发生率显著高于对照组[OR＝0.369，95%CI（0.143，0.949），P＝0.038][11]。

2.3.9 PDA发生率 2项研究报道了PDA发生率，结果显示，对照组患儿的PDA发生率显著低于试验组（P＜0.05）[10，12]。

2.3.10 肺外指标发生率 2项研究报道了肺外指标发生率，结果显示，两组患儿肺外指标发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）[10，12]。

2.4 经济学结果评价

2.4.1 平均住院费用 2项研究报道了平均住院费用，结果显示，两组患儿的平均住院费用比较，差异无统计学意义（P＞0.05）[15―16]。

2.4.2 平均药品费用 3项研究报道了平均药品费用[16―17，19]。1项研究认为，与试验组比较，对照组患儿能显著节省药品费用[19]。2项研究则认为，与试验组比较，对照组患儿的平均药品费用更高（P＜0.05）[16―17]。

2.4.3 每剂给药成本 1项研究报道了每剂给药成本，结果显示，两组患儿的给药时间存在差异，每剂给药成本与给药时间呈正相关，试验组患儿的每剂给药成本高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）[18]。

2.4.4 平均每剂浪费成本 1项研究报道了平均每剂浪费成本，结果显示，试验组患儿的平均每剂浪费成本为337.34美元，显著高于对照组（141.21美元）（P＜0.001）[18]。

2.4.5 治疗24 h平均费用 1项研究报道了治疗24 h平均费用，包括药品费用和治疗费用，结果显示，与对照组比较，试验组患儿的费用更低（P＜0.05）[20]。

3 讨论

PS是以磷脂和特异性蛋白质为主要成分的混合物质，具有降低肺表面张力，维持肺泡稳定，改善肺气体交换的功能。PS替代疗法已成为全世界早产儿RDS的常规治疗方法，尤其是动物源性PS制剂，可减少气胸发生率，提高生存率[2]。动物源性PS主要来源于牛和猪的肺灌洗液或绞碎的肺组织，不同来源的PS制剂成分、制备工艺均不同，因此临床疗效的差异尚不确定。Singh等[12]研究结果显示，使用牛PS患儿的死亡率以及PDA发生率、PS再治疗率均高于使用猪PS的患儿，这种差异可能与猪PS中磷脂成分较高相关。

本研究结果显示，牛PS与猪PS在治疗早产儿RDS时的死亡率、BPD发生率、ALS发生率、肺出血发生率方面的结论存在争议，可能与纳入研究的时间跨度较大有关。2003年希腊的研究发现，约30%早产儿（胎龄＜32周）的母亲在产前使用过激素[21]；2017年加拿大的研究发现，超过95%早产儿（胎龄24+0～31+6周）的母亲产前使用过激素[22]。《2019年欧洲呼吸窘迫综合征管理指南》推荐，孕周＜32周有早产可能的妊娠期妇女，建议在产前给予1个疗程的糖皮质激素以促进胎肺成熟，降低RDS发生率[2]。由于在不同时期、不同地区，产前糖皮质激素使用的情况差异较大，这可能会造成结局的不同。另外，本研究中，在PS再治疗率、血气指标、总有效率、PDA发生率方面，猪PS较牛PS更有优势，可能与两者的初始剂量不同有关。纳入的原始研究中，猪PS的初始剂量以200 mg/kg居多，而牛PS组的初始剂量均为100 mg/kg。高剂量猪PS可以更长时间地抵抗极早产儿分泌的磷脂酶A2和其他炎症因子造成的水解和损伤[23]；且药代动力学数据提示，200 mg/kg的猪PS半衰期更长，可以在较长时间保持活性，降低PS的再治疗率[24]。

综上所述，牛PS治疗早产儿RDS的有效性、安全性和经济性与猪PS相当或劣于猪PS，但其劣势尚不确定是否具有显著的临床意义。本研究的局限性为：（1）影响临床结局的混杂因素较多，如纳入研究的原始文献时间跨度大、患儿胎龄、出生体质量、PS初始用药剂量、给药方式以及结局指标的定义和标准等不同，可能会引入潜在的偏倚。（2）药物经济学研究主要来自美国，研究年限跨度大（1991－2017年），国内市场价格有较大不同，因此结果的参考价值有限。（3）本研究仅纳入中文和英文文献，可能存在文献选择偏倚。故本研究所得结论有待大样本的真实世界研究进一步验证。