VDR基因多态性与恶性肿瘤相关性研究进展

李云鹏 肖民辉 肖龙 徐万超

维生素D（VD）不足/缺乏一直是一个令人们关注的问题，因为早期的这种情况会导致代谢变化，从而增加对各种疾病的易感性。VD是人体必需的一种脂溶性微量营养素，其缺乏与多种疾病有关。较高水平的循环VD与降低多种癌症的进展风险密切相关，有越来越多的证据表明VD的缺乏与患癌风险的增加有关[1]。VD通过其受体（VDR）的作用调节炎症、免疫反应和抑癌。而VDR基因的多态性会使VD的生物活性改变。本文综述了VDR基因多态性与恶性肿瘤的相关性最新进展。

1 VD及VDR的结构及功能

VD是一种脂溶性类固醇激素，在人体中，主要以VD2和VD3形式存在。VD2由植物中的麦角固醇经紫外线照射转化而成；VD3由人体皮下贮存的7-脱氢胆固醇经紫外线照射转换而成。VD3是一种非活性形式，在形成活性1，25-二羟基维生素D3[1，25（OH）2D3]（骨化三醇）之前，它经历两个羟基化步骤。首先在肝脏经25-羟化酶羟化为25-羟维生素D3[25（OH）2D3]，25（OH）2D3与α球蛋白结合，转移至肾脏，通过肾脏近曲小管上皮细胞线粒体中1α-羟化酶（CYP27B1）的作用，再次羟基化转化为1，25（OH）2D3。25（OH）2D3通常适用于不同的研究，以估计VD水平，因为它具有较高的生理浓度。1，25（OH）2D3是VD的活性形式，与VDR偶联。25（OH）2D3和1，25（OH）2D3均可进入血液循环与VD结合蛋白（DBP）相结合，DBP对于调节25（OH）2D3的生物利用度起重要作用，因1，25（OH）2D3与VDR亲和力较25（OH）2D3高500 ～1 000倍，故1，25（OH）2D3即活性VD是VDR调控作用的主要激活因子。值得注意的是，骨化三醇的合成不仅在肾细胞中进行，甚至可以在皮肤、角质形成细胞、前列腺和癌细胞中建立。

VD的作用是由VDR介导的。VDR属于转录因子的核受体家族，具有典型的核受体结构域，其氨基末端DNA结合域后接铰链区，配体结合结构域和羧基末端活化功能结构域，与共调节因子相互作用，分为膜受体和核受体，膜受体主要参与机体钙磷代谢，核受体主要通过调控基因转录和表达来影响相应蛋白质的合成。1，25（OH）2D3通过与V D核受体结合，根据1，25（OH）2D3量的改变而调控靶基因的表达量；通过与转录因子和共调节蛋白结合，1，25（OH）2D3-VDR复合物可促进或抑制多种基因的转录。

2 VDR基因多态性

VDR的典型DNA靶基序称为VDR元件（VDRE），由三个核苷酸分离的重复一致序列AGG TCA组成。VDR是核类固醇受体家族的成员，是转录调节器，编码VDR的基因位于人类12号染色体长臂的12q12-14位点，可控制维生素D活性，全长约75 000 bp，由11个外显子和8个内含子组成，是体内主要介导活性1，25-（OH）2D3发挥生物学效应的核受体，据报道与多种疾病相关[2]。VDR表现出多种基因多态性，即单核苷酸多态性（SNPs），以聚合酶链反应-限制性内切酶为依据予以 识 别， 如 BsmI（rs1544410）、TaqI（rs731236）、FokI（rs2228570/rs10735810）和 ApaI（rs7975232）。ApaI和BsmI的多态性位于VDR基因的第八个内含子中，FokI和TaqI中的多态性分别位于VDR基因的第二和第九外显子中。基因多态性会影响肿瘤遗传的易感性，还会对肿瘤的治疗效果产生影响。

3 VDR基因多态性与恶性肿瘤相关性

3.1 VDR基因多态性与乳腺癌

乳腺癌是全世界妇女死亡的主要原因，其发病机制尚未清楚，因为它涉及多种遗传和环境因素及多种分子信号通路。VDR是一种核受体，参与基因表达的调控，在80% ～90%的乳腺癌患者中均有表达，与活性VD相互发挥作用。这提示VD通过与VDR结合，介导抑制细胞生长、分化和凋亡的过程。Ahmed等[3]调查了该多态性与埃塞俄比亚女性人群乳腺癌风险的关联，其结果表明，在任何遗传模型中，ApaI多态性均与乳腺癌无关。但是，亚组分析表明，在三苯氧胺治疗组中，ApaI aa基因型与血浆中高浓度的25（OH）2D3相关。然而，El-Shorbagy等[4]报告说，VDR基因中的ApaI多态性是埃及女性人群乳腺癌的遗传风险因素。Lu等[5]的Meta分析纳入了8项研究结果显示，VDR多态性（FokI、BsmI、TaqI和ApaI）与普通人群和高加索人群的乳腺癌风险无关。Raza等[6]研究发现SNPs可能会影响女性乳腺癌的发病机制和风险。FokI ff基因型与乳腺癌风险增加相关性明显。目前较多研究表明FokI多态性与乳腺癌相关，且ff基因型会使患病风险增加。

3.2 VDR基因多态性与肺癌

肺癌的全球发病率和死亡率高于其他肿瘤，对患者的健康和生命安全造成严重危险。肺癌患者体内的维生素D水平与疾病进程和预后情况呈现一定关联性。有研究报道VDR基因多态性与肺癌发病风险存在相关性[7]。Fu等[8]表明VDR BsmI多态性在肺癌发生中起到保护作用，而Zhong等[9]发现B等位基因和bb基因型与总体人群中的肺癌风险相关。此外，肺癌的发病率和趋势因性别、年龄、种族、社会经济地位和地理位置的不同而存在显著差异[10]。Wu等[11]试验研究了426例非小细胞肺癌患者和445例正常人，结果显示VDR BsmI和VDR TaqI多态性与非小细胞肺癌（NSCLC）风险降低有显著相关性。Li等[12]对9篇高质量相关研究文献进行荟萃分析显示，VDR中BsmI、TaqI和Cdx2多态性与肺癌易感性相关。在亚洲人中，BsmI和TaqI的变异与肺癌的相关性降低，而在白种人中，Cdx2多态性和肺癌也存在类似关联。然而，ApaI基因未能在两个种族中发现与肺癌发病率的相关性。Duan等[13]对15篇相关文献进行了Meta分析，得出结果表明Bsm1和Cdx2多态性与肺癌风险降低相关，而Taq1的T等位基因和TT基因型与癌症风险增加相关。此外，ApaI和BsmI变异的AA基因型是亚洲人群的保护因素；FokI和TaqI是亚洲人群的危险因素。

3.3 VDR基因多态性与结直肠癌

结直肠癌（CRC）是人类最常见的肿瘤之一，也是最致命的肿瘤之一。最近几项研究报告了VDR SNPs与CRC发病风险之间存在关联。左忠朝等[14]对9篇相关文献进行了Meta分析结果显示，TaqI和FokI位点多态性与CRC的发病风险无相关性。一项基于39项病例对照研究的荟萃分析表明，FokI、BsmI、ApaI和TaqI多态性及Cdx2可能是CRC的危险因素。然而，该研究并未显示ApaI、TaqI、BsmI、FokI、Cdx2与较高CRC风险之间存在显著相关性。所有四种VDR多态性在具有以下纯合突变基因型的癌症个体中均显示为显著性：aa、bb、ff和tt，Ⅳ期CRC患者具有所有这些突变基因型。结果表明，纯合突变基因型患者的死亡率可能高于杂合突变基因型患者[15]。另外，Al-Ghafari等[16]研究了血清25（OH）2D3与VDR多态性之间的可能关系。他们的研究结果表明，ApaI是影响维生素D水平的一个重要因素，TaqI是血清钙水平的一种修饰。在中国人群中，维生素D和钙的摄入增加与结直肠癌风险降低近50%有关[17]。

3.4 VDR基因多态性与肾细胞癌

肾细胞癌（RCC）是最常见的泌尿系恶性肿瘤之一，约占所有恶性肿瘤的4%，有研究报道，在过去20年肾细胞癌的发病率年增长约2%[18]。据估计，2019年美国有73 820例新诊断恶性肿瘤，14 770例死亡与肾细胞癌有关[19]。近年随着分子遗传学技术的发展，发现肾癌的发生发展可能与相关基因的多态性变异相关[20]。有研究结果表明VDR表达与肾细胞癌的临床病理特征相关[21-22]。Lin等[23]认为ApaI基因多态性和FokI FF基因型与亚洲人肾细胞癌易感性相关。Yang等[24]还指出，VDR ApaI基因突变与中国汉族人群肾细胞癌风险和易感性增加有关。另外一项研究发现VDR基因中ApaI的A等位基因与RCC风险增加显著相关。最近一项研究发现FokI、BsmI和TaqI与肾细胞癌风险没有显著相关性[25]。

3.5 VDR基因多态性与前列腺癌

前列腺癌（PCA）具有高发病率和高死亡率，这使得它成为一个重要的世界性健康问题[26]。我国前列腺癌发病率不高，但近些年已呈明显上升趋势[27]。VDR广泛分布于正常前列腺上皮细胞胞核，且在前列腺癌细胞中有表达，在前列腺癌细胞中的表达量显著低于正常前列腺[28]。VDR存在于许多细胞途径中，并且已经表明VDR遗传变异影响个体对前列腺癌的易感性。Chen等[29]对13篇相关文献进行Meta分析，包括1 363例病例和2 101例对照组，结果表明，VDR TaqI多态性与亚洲男性PCA发病风险相关，尤其在日本人群中。此外，携带T等位基因和TT基因型的Pca患者更容易进展到晚期。因此，这些结果表明在亚洲人群中VDR TaqI多态性可能是检测潜在Pca高度特异性的有价值的生物标记物。罗清等[30]对10篇相关文献进行荟萃分析表明，VDR FokI、TaqI和ApaI位点的多态性与中国人PCA易感性无显著关联，VDR BsmI位点等位基因B可能为中国人PCA的保护因素。

4 小结

维生素D是人体内重要的类固醇激素，而VDR在许多细胞途径中表达，在人体组织中发挥多种生理作用，VDR是维生素D细胞效应的关键介质，并与影响癌症发展的其他细胞信号通路相互作用，产生多种生物效应。VDR是一种细胞内激素受体，特异性与1，25-（OH）2D3结合后，对许多不同类型的癌症具有促凋亡和抗癌作用。不同研究的不同结果表明，VDR基因多态性与恶性肿瘤风险的相关性可能受到一些因素的影响，包括种族、遗传、饮食、生活方式和环境因素。另外的原因可能是有些肿瘤的发生和发展是一个多步骤、复杂的过程，涉及许多因素之间的相互作用的影响。但许多研究结果相似的基因位点似乎可以成为预测癌症风险的生物学指标。