脊髓性肌萎缩症的药物治疗研究进展

宋语桐，张琴

南京医科大学附属儿童医院重症医学科，南京210008

脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是一种严重的运动神经元疾病，是由于脊髓α运动神经元变性，导致近端肢体和躯干进行性、对称性肌无力和肌萎缩的神经变性病。根据发病时间和临床进展，SMA 可分为4 型，其中Ⅰ～Ⅲ型为儿童型，Ⅳ型为成人型。Ⅰ型患者病情最为严重，多于2 岁前死亡［1］。SMA 在新生儿中的发病率约为0.01%［2］，每10 万人中约有2.78～6.56 人罹患儿童型（Ⅰ～Ⅲ型）SMA［3］。SMA 是婴幼儿期最常见的致死性神经遗传性疾病之一，早发现、早治疗意义重大。本文就SMA 的药物治疗进展进行综述，以期为临床用药提供参考。

1 SMA 的发病机制及临床表现

SMA 的致病基因为运动神经元存活基因1（survival motor neuron gene 1，SMN1），定位于5q11.2～13.3 区域内。人类染色体组中的SMN有多个拷贝：一个SMN1（端粒侧SMN）和多个SMN2（着丝粒侧SMN）。SMN1的全长转录物编码一种含294 个氨基酸、功能稳定的全长蛋白质（即SMN 蛋白）；与SMN1相比，SMN2在基因编码区存在1 个碱基的差异（c.840C＞T），导致SMN2在基因转录时发生选择性剪切，即7 号外显子被跳过，形成一个截短的mRNA 异构体，编码不具有生物功能并快速降解的“截短蛋白质”。10%～30%的SMN2 mRNA 发生正常剪接，表达全长SMN 蛋白，此为SMN2 的补偿作用［4］。目前认为，SMA 发病的根本原因是由SMN1改变导致的SMN 蛋白缺失，而该病的严重程度与SMN2的拷贝数、剪接效率有关［5］。

SMA-Ⅰ型患者占50%～60%，通常在6 个月内发病且临床症状最严重。患儿表现为肢体活动减少、吞咽功能差、呼吸功能下降等症状，临床常需要给予呼吸支持，但大多数在2 岁前死于呼吸衰竭。SMA-Ⅱ型患者通常18 个月以内发病，患儿可能会坐立，但不能独自行走。SMA-Ⅲ型患者大多在18个月～10 岁发病，患儿在1 岁左右可独立行走，但发病后运动功能下降。SMA-Ⅳ型患者通常在成年期发病，临床表现相对较轻。

2 SMA 的药物治疗

临床上用于治疗SMA 的药物可以分为2 大类：一类是根据SMA 的分子遗传学发病机制，通过反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）、小分子或腺相关病毒9（adeno-associated virus 9，AAV9）载体等增强功能性 SMN 蛋白的合成；另一类是非 SMN 方法，即针对神经肌肉终板的肌肉、轴突和突触前末端等进行治疗。

2.1 SMN 基因治疗

迄今，美国食品药品监督管理局（FDA）及欧洲药品管理局（EMA）共批准了3 种SMA 治疗药物，分别为索伐瑞韦、诺西那生和利司扑兰，可从不同方面提高全长SMN 蛋白水平。

2.1.1 SMN1 基因替代治疗药物索伐瑞韦

索伐瑞韦是一种利用非复制型腺相关病毒9 型（self-complementary AAV9，scAAV9）作为载体，将正确的SMN1基因引入神经元细胞以产生全长 SMN 蛋白的治疗药物［6］。索伐瑞韦于2019 年获批上市，用于治疗≤2 岁的SMA 患者。针对≤6个月的SMA-Ⅰ型患者的Ⅲ期临床试验分别在美国、欧洲和亚洲进行［7-10］，研究结果均表明索伐瑞韦可改善患儿运动功能，延长生存期，且无需永久通气，早期治疗可获得重要的运动里程碑（即可以达到的最大运动功能）；针对SMA-Ⅱ型患者的研究结果显示，接受索伐瑞韦治疗的患儿运动里程碑和治疗安全性持续提高［11］；一项Ⅲ期临床试验评估了索伐瑞韦在年龄≤6 周的SMA 患者中的安全性和有效性［12］，中期数据显示，症状前 SMA 患者获得了重大运动里程碑式进展。因索伐瑞韦可透过血脑屏障，临床上常为单次静脉注射给药，常见不良反应为肝功能异常和呕吐［13］。

2.1.2 反义寡核苷酸药物诺西那生

诺西那生是一种反义寡核苷酸药物，其作用机制为阻断核内不均一核糖核蛋白A1（heterogeneous nuclear riboncleoprotein A1，hnRNP A1）与SMN2的内含子剪接沉默子（intronic splicing silencer，ISS）基因序列的结合，促进SMN2 转录为含7 号外显子转录本的全长mRNA，从而上调全长 SMN蛋白的表达水平［14］。2016 年12 月，FDA 批准全球首个SMA 治疗药物诺西那生上市；2019 年，国家药品监督管理局（NMPA）批准诺西那生上市，是国内首个用于治疗SMA 的药物。有研究表明，持续用药SMA 患者的运动功能有一定改善或稳定，在随访期间也没有发现新的安全问题［15］。因诺西那生不能透过血脑屏障，临床上需重复鞘内给药，注射剂量为12mg/次；前3 次给药时每次间隔14天，第3 次给药35 天后再进行第4 次给药；以后需每4 个月给药1 次以维持治疗，患者大多需终身用药［16］。诺西那生的常见不良事件包括呼吸道感染、便秘，部分患者可出现血小板减少症和凝血异常，还可能出现肾毒性，因此临床上需在给药前对患者进行血常规、凝血功能和尿蛋白定量监测［16］。

2.1.3 SMN2 剪切修饰剂利司扑兰

利司扑兰是一种口服的小分子药物，属于SMN2剪接修饰剂，可上调全长SMN 蛋白表达水平，有效改善SMA 患者的运动功能［17］。利司扑兰是FDA 批准的第3 种治疗SMA 的药物［18］，我国也于2021 年6 月批准其上市，用于治疗≥2 个月的SMA 患者［19］。有研究针对利司扑兰的安全性、耐受性和有效性进行评估［20］，研究结果均显示应用利司扑兰可有效改善患儿运动功能，且无治疗相关不良反应。利司扑兰每天饭后口服，最常见不良反应为发热、腹泻和皮疹，临床上还需警惕婴儿患者出现上呼吸道感染、肺炎和呕吐等症状［21］。

2.2 其他提高全长SMN 蛋白水平的治疗药物

2.2.1 组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylation inhibitor，HDACi）

HDACi 可竞争性抑制SMN2 的组蛋白去乙酰化酶活性，提高组蛋白乙酰化水平，进而提高SMN2基因的转录与表达水平。最受关注的HDACi 药物为丙戊酸钠，有研究表明丙戊酸钠能显著改善2～3 岁SMA 患儿的运动功能评分［22］，但目前其有益效果未在临床得到进一步证实，且其并非专门针对SMN，有导致潜在不良反应风险，故临床应用前景不佳［23］。

2.2.2 环氧化酶2 抑制剂

塞来昔布作为环氧化酶2 抑制剂，可增加SMA 细胞模型和动物模型中的SMN 蛋白表达水平，目前正进行针对SMA-Ⅱ型、Ⅲ型患者的Ⅱ期临床试验［24］。

2.3 神经保护药物、肌肉激活药物及其他

一些神经保护药物已被证实可改善SMA 患者的运动障碍，但大多数药物目前尚处于临床研究阶段。Olesoxime 是一种胆固醇类化合物，通过作用于线粒体，可减少肌肉组织的去神经支配，进而减少肌肉萎缩的发生，一项针对SMA-Ⅱ型和SMA-Ⅲ型患者的Ⅱ期临床试验结果显示，在治疗24 个月时患者的运动功能稳定［25］，但随后18 个月的随访研究并未显示出显著临床获益［26］。Pyridostigmine是一种用于治疗重症肌无力的抗乙酰胆碱酯酶药物，有研究认为该药物激活和增强肌肉的功效可能有益于SMA 患者［27］，目前安慰剂对照试验正在进行中，旨在考察其对SMA-Ⅱ型和SMA-Ⅳ型患者肌肉力量和疲劳的影响［28］。除此之外，针对部分传统小分子化合物治疗SMA 的研究也在开展，如沙丁胺醇可显著改善SMA 患者的肌力、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）和体重，且Ⅱ期临床试验结果也显示沙丁胺醇可显著改善SMA-Ⅱ型患者肌力、肌容积和运动功能［29］，但目前尚无进一步的安慰剂对照试验数据可验证沙丁胺醇在临床实践中对SMA 患者有益［30］。

3 展望

基因替代药物、可提高全长SMN 蛋白表达水平药物、神经保护药物、肌肉激活药物等均可不同程度地改善SMA 神经细胞模型或模型小鼠的异常表现。部分药物已进入临床，但因高昂价格而普及度较低。近年来，随着我国医保制度的不断完善和药物研究的深入，越来越多SMA 患儿开始接受系统的药物治疗，但关于儿童型患者的治疗方案仍需进一步优化。建议临床早发现、早干预，以临床诊断为基础积极开展基因诊断，推广产前诊断。在患者经济条件允许的情况下积极予以药物治疗，配合康复锻炼，以有效控制临床症状、延缓疾病进展。