慢性阻塞性肺疾病抗胆碱能药物的应用进展

何世聪

广西陆川县中西医结合骨科医院内科，广西陆川 537700

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmo‐nary disease,COPD）简称慢阻肺，是一种可以预防和治疗的常见病，以持续存在的呼吸道症状和气流受限为特征，由于显著暴露于有害颗粒物或气体造成的气道和（或）肺泡异常引起。呼吸困难、咳嗽和（或）咳痰是最常见的症状,吸烟是慢阻肺主要的危险因素，但环境暴露因素如生物燃料和空气污染也是重要的危险因素。除了危险因素暴露，还有宿主因素（如遗传异常、肺部发育异常和加速老化），也会导致某个人易发生慢阻肺。慢阻肺与肺部慢性炎症反应有关，具有肺部气流受限且不完全可逆的特点，呈持续性进行性发展，病变主要累及肺脏也可以引起全身不良反应[1]。2020年12月我国第七次人口普查数据显示60岁及以上人口占比高达18.7%，人口老龄化进程加速导致慢阻肺发病率呈逐年上升之势。近年对我国7个地区成年人群进行调查，发现40岁以上者慢阻肺患病率为8.2%[2]，患者中晚期在环境气候及炎症刺激下常反复发病极易引起慢性呼吸衰竭，慢阻肺患病死因高居全球第4位[3]。在慢阻肺的疾病进程中，当患者肺功能进展到Ⅱ级时其肺功能减退最快，此期是慢阻肺全球倡议（GOLD）指出的最佳干预治疗黄金阶段[4]。我国著名呼吸内科专家钟南山院士也指出对慢阻肺防治的重点应在疾病的早期阶段，而不是出现严重呼吸困难或呼吸衰竭才进行干预及治疗[5]。慢阻肺患者如何控制和缓解临床症状，有效治疗呼吸衰竭是临床关注的重点和热点问题[6-7]。研究表明，新型抗胆碱能药物可持续有效解除支气管痉挛舒张支气管，抑制胆碱能神经张力、抑制气道腺体黏液的分泌及抑制炎症反应，同时可以抑制细小气道壁的纤维化与减缓终末细支管的重构，可干预肺纤维化的进程，从而明显改善肺功能，缓解呼吸困难等功效。新型抗胆碱能药物在多个国家慢阻肺指南中被推荐为治疗慢阻肺的首选药物[8-9]。本文拟总结近年来慢阻肺与胆碱能受体的病理关系、抗胆碱能药物新的药理作用及其在慢阻肺中应用新进展，现报道如下。

1 慢阻肺与胆碱能受体关系

慢阻肺的病理特征是一种持续性慢性炎症，主要认为其与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害粉尘颗粒的异常炎症反应有关，常在气候变化及患者机体抵抗力下降时因外界细菌病毒及致病性微生物的继发感染而急性加重。炎症病变主要见于中央气道、周围气道、肺实质和肺血管，这种炎症反应可能由易感基因决定，可被放大而且持久，造成气道内的肺泡巨噬细胞激活并释放炎症因子，使气道腺体细胞分泌黏液增多阻塞细小支气管，炎症反复可引起气道内皮的损伤与修复交替导致气道重塑，炎症介质可刺激小气道收缩、气管痉挛，胆碱能受体在这过程中参与并起到重要调节作用。机体内胆碱能受体有两个类型，一个为毒蕈碱型受体（mAChR，简称M受体），该受体是肺部气道中的主要副交感神经递质，分布于副交感神经节后纤维支配的效应器细胞上，M受体的作用是与胆碱能神经释放的乙酰胆碱结合调节气道平滑肌张力和黏液分泌，直接影响慢阻肺患者的气道是否可逆，同时参与慢阻肺患者的气道炎症和气道重塑[10]。另一个为烟碱型受体（简称N受体），其存在于交感和副交感神经节神经元的突触后膜和神经肌肉接头处的终板膜上，N受体与乙酰胆碱结合可引起节后神经元和骨骼肌的兴奋，与慢阻肺相关性不大。

1.1 毒蕈碱型受体概述

M受体是气道中主要的副交感神经递质鸟苷酸调节蛋白（G蛋白）藕联受体的一员[11]，其又可以分为M1、M2、M3、M4、M5等5个亚型，分布在人体肺脏与慢阻肺病理发展密切相关的主要有M1、M2、M3亚型[12]。M1受体常分布于副交感神经节、黏膜下腺体和肺泡壁上，受体总量最多，占M受体的50%~60%，其在肺脏表达于支气管成纤维细胞和上皮细胞，主要参与肺部神经传导和增强胆碱能神经反射，促进腺体分泌黏液[13]，M1受体激活可引起支气管收缩，也可以调节电解质和黏液的分泌[14]。M2受体分布在乙酰胆碱(Ach)的节后神经、呼吸道平滑肌和交感神经上,M2受体主要表达于人类支气管成纤维细胞、上皮细胞和平滑肌细胞。研究表明，M2受体是自体受体，起到自身反馈作用，可抑制Ach释放，也可抑制腺苷酸环化酶而抑制支气管舒张。M3受体是最重要亚型，主要参与肺腺体细胞表达，常分布在血管、气管平滑肌和黏膜下的腺体中，通过调节Ach肺部不同的呼吸道细胞，控制黏膜下腺体的黏液分泌及气道平滑肌收缩，参与调节肺血管舒张、支气管狭窄和黏液分泌[15]。Ach是一种神经递质，只有与M3受体结合才能刺激肺泡巨噬细胞释放白三烯、白介素、肿瘤坏死因子等炎症细胞趋化因子，引起气道炎症反应。M4和M5受体在体内表达水平很低，缺乏特异配体，对其生理作用机制目前临床了解不多。

1.2 毒蕈碱型受体的抗炎机制

慢阻肺患者以慢性气道炎症导致黏膜下腺体分泌物增多阻塞气道，气道内皮损伤与修复、气道细胞增殖肥厚、气道重塑和气流受限为特征。研究发现，慢阻肺患者支气管黏膜的M受体mRNA表达显著增高，提示M受体参与慢阻肺炎症过程[16]。卡巴胆碱是M受体激动剂，研究表明其参与气道平滑肌炎症因子的转录，引起炎症因子白三烯、白细胞介素、环氧合酶、尿激酶型纤溶蛋白酶原激活物（uPA）增多，提示M受体在慢阻肺气道炎症中起着重要作用。慢阻肺发展进程中气道重塑是炎症反复损伤修复的结果，以黏液腺体肥大、杯状细胞增生、肺血管重塑为特征，表现为气道上皮细胞受炎症刺激后分泌黏液增多阻塞细小气道，气道间质细胞过度增殖、表达收缩蛋白、释放介质及细胞外基质、金属蛋白等导致气道重塑[17]。研究表明，慢阻肺患者M2受体可与血清中Ach及Ach抗体结合，使其数量减少或敏感性降低，从而削弱M2受体的反馈抑制作用，引起气道痉挛及分泌物增多[18]。研究发现，Ach通过介导M1受体诱导肺上皮细胞增殖，Ach的刺激诱导肺收缩蛋白的表达，引起气道痉挛[19]。

2 抗胆碱能药物作用

抗胆碱能药物临床上分为短效、长效两种。短效抗胆碱能药物吸入剂有溴化异丙托溴铵，它是阿托品的四胺衍生物，难溶于脂质，因此与阿托品不同，经呼吸道或胃肠道黏膜吸收的量很少，可避免吸入后类似阿托品的不良反应，如皮肤潮红、心率加快等。短效抗胆碱能药物是一种非选择性M受体阻断剂，喷雾吸入后起效较快，在5 min起效，30~60 min达高峰，药效维持4~6 h，4次/d，不良反应主要为口干、心率快、轻度尿潴留等，临床证明可长期使用。但由于其药效时间短，用药频次需4次/d，对M受体阻断没选择性，临床疗效不是很理想，平时仅在门诊或急诊患者中使用较多。

新近几年研制的长效抗胆碱能药物的吸入剂有噻托溴铵粉雾剂，一次吸入后，30 min起效，3 h达高峰,其作用持续时间>24 h。噻托溴铵能够竞争性选择阻断乙酰胆碱与胆碱能受体M1、M2、M3结合，阻断M1、M2、M3受体的作用，解除肺支气管平滑肌收缩、促进支气管舒张，同时减少黏膜下腺体的黏液腺分泌，其作用强而持久。一次性吸入18μg/d，作用持续24 h，能够有效地舒张支气管，减少肺泡动态性过度充气，缓解呼吸困难，连续吸入6周，其临床药理作用达到高峰，能够减少慢阻肺患者的急性加重次数和住院率[20]。

3 抗胆碱能药物在慢阻肺中应用

慢阻肺患者支气管基础口径受迷走神经支配，炎症因子及其他理化性因素的刺激，均会引起迷走神经末梢兴奋导致迷走神经张力增高，迷走神经张力愈高则支气管反射性痉挛越严重，导致支气管基础口径变窄。临床中慢阻肺患者中晚期的迷走神经张力均较高，抗胆碱能药物的临床作用是与迷走神经末梢释放的胆碱能受体结合，可阻断乙酰胆碱所致的支气管平滑肌收缩，对慢阻肺患者有支气管舒张作用[4]。研究发现，以Ach为靶点的抗胆碱能药物异丙托溴铵、噻托溴铵具有抗感染和气道重塑作用，可有效改善慢阻肺患者的肺功能、运动耐力、生活质量，减少慢阻肺患者急性加重的发作频率[21]。实践证明，抗胆碱能药物作用的位点与其他支气管舒张剂不同，可以互相联合使用，改善慢阻肺患者临床症状[22]。研究表明，长效抗胆碱能药物在慢阻肺患者的应用中，其舒张支气管平滑肌的效果强于长效β受体激动剂，而且不良反应较少[23]。在与茶碱类疗效比较中，茶碱药物浓度的治疗窗口小，虽然对慢阻肺合并肺心病疗效好，但是容易出现茶碱中毒的不良反应。临床上长效抗胆碱能药(LAMA)与长效β受体激动剂（LABA）在慢阻肺稳定期控制临床症状、改善肺功能和预防急性加重期常联合应用，LAMA/LABA联合效果优于既往LABA与吸入性糖皮质激素（ICS）的联合效果，既可以有效改善肺通气、肺功能及抑制炎症因子，又可以降低长期吸入激素诱发肺部真菌感染及多重细菌感染的风险[24]。LAMA/LABA的联合使用可能会替代以往LABA/ICS联合方案，从而成为慢阻肺稳定期的一线药物选择。有研究表明，慢阻肺轻至中度患者，稳定期选择LAMA单独治疗与LAMA/LABA联合治疗的临床效果相当，这方案用药相对简便，患者易于接受，既节约药品费用支出，又有利于提高患者用药已从性[25]。慢阻肺患者按照其病理特征临床可分为外周血嗜酸细胞增高的“嗜酸细胞”型表型和外周血中性细胞增高的“细菌”型表型，这两种分型临床对ICS和抗菌素的选择具有指导意义。慢阻肺“嗜酸细胞”表型的重度患者治疗方案宜选择LABA+LAMA+ICS三联治疗，“细菌”型表型的重度患者治疗方案首选积极加强抗感染，选择LABA+LAMA+ICS三联治疗。临床证实慢阻肺的LABA+LAMA+ICS三联治疗方案，可以有效降低慢阻肺合并肺动脉高压患者的肺动脉压力，减缓右心衰竭[26]，可减轻危重症患者的住院率和病死率。

在慢阻肺合并呼吸衰竭患者中，噻托溴铵联合无创正压通气治疗的临床效果，优于异丙托溴铵联合无创正压通气，噻托溴铵不良反应与异丙托溴铵相当，均较轻微，临床可长期使用[27]。分析其原因，主要是异丙托溴铵通过阻断M受体发挥作用，对M1、M2、M3受体无选择性，在支气管舒张中需要使用剂量大、临床疗效小且使用频次高，患者依从性差的特点。而噻托溴铵作为新型抗胆碱能药物，能特异性阻断M1、M2、M3受体，舒张支气管平滑肌功能强而持久，使用剂量较小且每天仅需一次，患者依从性高特点。临床研究还表明，噻托溴铵具有抑制炎症介质的功能，发挥抗炎、抗过敏作用，其临床疗效明显强于异丙托溴铵。无创正压机械通气（NPPV）适用于一般情况较好、感染不明显伴高碳酸血症的慢阻肺呼吸衰竭患者。平时有高碳酸血症患者，其残存肺功能有限，建立人工气道后易发生呼吸机依赖难于脱机，应首选NPPV通气。气管插管机械通气过渡期的慢阻肺患者也可以选择NPPV。近年通过随机研究，证明NPPV治疗慢阻肺Ⅱ型呼吸衰竭成功率达到85%[2]。NPPV通气无需建立人工气道、无创伤、方法简便，可随时上下机，对患者生理功能影响较小，可说话、吞咽及进食，避免患者缺氧时的心理恐惧阴影，便于帮患者树立战胜疾病的信心，且上机时无明显人机对抗、依从性较好，呼吸机相关性肺炎发生率较低。NPPV通气能快速提升慢阻肺呼吸衰竭患者动脉氧分压（PaO2）、血氧饱和度（SaO2），降低动脉二氧化碳分压（PaCO2），改善呼吸性酸中毒，减慢呼吸频率和呼吸困难，噻托溴铵联合NPPV通气有利于提高慢阻肺Ⅱ型呼吸衰竭患者临床疗效。

4 小结

慢阻肺的发生发展及疾病严重程度中，胆碱能受体中的毒蕈碱型受体激活是影响其临床症状和病程发展的关键，毒蕈碱型受体兴奋引起气道平滑肌痉挛、黏膜下腺体分泌增多、气道炎性因子分泌引发炎症反应加重慢阻肺病情。抗胆碱能药物可持续有效解除支气管痉挛舒张支气管，抑制胆碱能神经张力、抑制气道腺体黏液的分泌及抑制炎症反应，抑制细小气道壁的纤维化与减缓终末细支管的重构，可干预肺纤维化进程。新型抗胆碱能药物在多个国家慢阻肺指南中被推荐为治疗慢阻肺的首选药物。长期规范使用抗胆碱能药物，对慢阻肺的防治具有重要意义。临床在治疗慢阻肺合并呼吸衰竭时，噻托溴铵联合无创正压通气治疗临床效果优于异丙托溴铵联合无创正压通气，且药物不良反应小可长期使用。抗胆碱能药物的使用剂量及个体差异有待继续研究，长期使用是否药效降低值得研究。