毛囊蠕形螨与玫瑰痤疮

孙本森，汪雨佳，杜 丹，郭玲宏，李 咏，蒋 献

玫瑰痤疮是一种好发于面中部以持续性红斑伴或不伴有水肿、毛细血管扩张、面部潮红等为特征的慢性炎症性皮肤病[1]。根据临床表型可分为红斑毛细血管扩张型、丘疹脓疱型、鼻赘型、眼型等4型，各型间可相互重叠[2]。目前玫瑰痤疮可能的发病机制是具有遗传背景的个体在外界刺激因素作用下，神经血管功能失调、先天免疫及获得性免疫紊乱共同参与[3]。大量研究表明微生物感染与玫瑰痤疮发病之间有明显的关系。据报道，与玫瑰痤疮发病相关的微生物主要有幽门螺杆菌、表皮葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌及肺炎衣原体等，毛囊蠕形螨在玫瑰痤疮患者皮肤中的密度也明显增加[4]。本文就毛囊蠕形螨在玫瑰痤疮发病机制中的作用及最新的治疗进展综述如下。

1 毛囊蠕形螨

1.1 毛囊蠕形螨

蠕形螨是最小的节肢动物，目前已知蠕形螨有140余种，常寄居于哺乳动物的毛囊皮脂腺导管上方。毛囊蠕形螨、皮脂腺蠕形螨是寄生于人类皮肤最常见的两种蠕形螨，毛囊蠕形螨多位于毛囊内，而皮脂腺蠕形螨多位于皮脂腺和睑板腺内，与玫瑰痤疮发病相关性最大的是毛囊蠕形螨[5,6]。毛囊蠕形螨具有明显的口器、头胸部、腹部和四对足，体长0.3～0.4 mm，生存期14～15 d，蠕形螨具有畏光的特性，夜间活动较频繁，其传播途径以母婴传播、接触传播为主[7]。

1.2 毛囊蠕形螨在玫瑰痤疮中的流行病学调查

有研究发现，毛囊蠕形螨是玫瑰痤疮，尤其是丘疹脓疱型玫瑰痤疮（papulopustular rosacea，PPR）患者的高风险因素[8,9]，而皮脂腺蠕形螨感染会明显增加玫瑰痤疮患者睑缘炎发病率[10]。在红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮（erythematotelangiectatic rosacea，ETR）患者毛囊蠕形螨感染数量低于PPR患者，但仍较正常人高出3～8倍[11]。毛囊蠕形螨感染严重程度有可能是ETR向PPR转化的因素之一。在一项女性玫瑰痤疮患者蠕形螨感染情况研究中发现，玫瑰痤疮患者蠕形螨率高达66.1%，在ETR患者中占66.7%，在PPR患者中占比达到88.3%，感染部位以颊部为最高，约为27.3%，其次是眶周、鼻周、下颌、口周[12]。蠕形螨的感染与性别无明显相关，但与年龄明显相关，年龄越大，感染蠕形螨的可能性越大，老年人感染率可达100%[13]。因个体差异的不同，毛囊蠕形螨在不同个体中的反应不同，所以毛囊蠕形螨感染的数量不能作为玫瑰痤疮的诊断标准，但毛囊蠕形螨的感染与玫瑰痤疮的发病有着重要联系[14]。

1.3 毛囊蠕形螨对玫瑰痤疮的致病机制

当毛囊蠕形螨在不同毛囊间进行搬迁时，可移行于皮肤表面，对玫瑰痤疮患者的皮肤形成机械刺激，阻塞毛孔。Singh等[15]通过紫外线下显微镜观察到毛囊蠕形螨在玫瑰痤疮患者皮肤表面的活动。同时，毛囊蠕形螨的口器能够穿透细胞膜和角蛋白，其口器和足可破坏脂肪组织，造成皮肤炎症[16]。毛囊蠕形螨死亡后其体内内容物的释出及毛囊蠕形螨外壳的降解也会造成皮肤的炎症[17]。在人类皮肤中，蠕形螨数量＞5个/cm2，就可以引起玫瑰痤疮或者其他相关性的皮肤疾病[18]。对比发现，毛囊蠕形螨在玫瑰痤疮患者皮肤中的密度较正常人高出约5.7倍[8]。

毛囊蠕形螨可能影响免疫反应的发生。毛囊蠕形螨可以释放具有保护癌细胞和寄生虫免受免疫监控的Tn抗原[19]，同时蠕形螨通过细胞间相互作用，调节白细胞介素（IL）8、IL-1b、肿瘤坏死因子（TNF）α等炎性因子和炎性小体相关基因[中性白细胞碱性磷酸酶-3（neutrophilic alkaline phosphatase-3，NALP-3）和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，casepase-1）]高表达[8]，同时引起抗菌肽LL-37、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 的 过度表达[20]，由此引起患者面部玫瑰痤疮样表现。相比于ETR，PPR中IL-8水平更高，IL-8水平升高可能导致诱导血管生成和炎性细胞聚集[5]。

通过对体外培养的毛囊皮脂腺细胞进行蠕形螨感染观察，Lacey等[21]发现毛囊蠕形螨对毛囊皮脂腺细胞的免疫调节呈先下调后上调的趋势，促炎性反应主要与感染的螨虫数量相关，同时蠕形螨可以分泌细胞活性因子与皮脂腺细胞发生相互作用，通过改变皮脂腺细胞受体识别方式以避免触发免疫反应。

2 蠕形螨病与玫瑰痤疮

PPR与蠕形螨病在临床表现上颇为相似。前者主要表现为面部的持久性红斑和丘疹脓疱，后者则主要表现为毛囊性糠疹或玫瑰痤疮样皮炎，部分可有毛囊炎、脓疱、毛孔粗大、孤立性炎症性丘疹和眼部皮屑、睑缘炎等，累及头部时多并发有油腻性皮屑、头皮瘙痒等脂溢性皮炎表现，相比于PPR，以毛囊为中心的脱屑更多见于蠕形螨病[22]。在皮肤镜下，玫瑰痤疮可表现为多角形毛细血管网，部分可见花环样皮损、毛囊角栓、白色或黄白色鳞屑、色素沉着、毛囊扩张和毛囊丘疹等，蠕形螨病在镜下可见毛囊开口处突出的白色胶状线条或粗大的毛囊开口、浅棕色角栓[23]。

目前螨虫感染检查的方法包括面部皮肤直接镜检和皮肤组织病理检查，前者包括透明胶带粘贴法、挤压法、标准化皮肤表层取材法（standardized skin surface biopsy，SSSB），这些方法均需多部位取材，过程繁琐，取材过程中可能损伤皮肤屏障；皮肤组织病理检查需切取皮肤组织，创伤大，且可能存在漏检[24]。通过共聚焦激光显微镜扫描检查可以直接计数毛囊中蠕形螨的数量，测量蠕形螨的大小，且蠕形螨检出率高于直接镜检和皮肤镜检查，对皮肤屏障无损伤，安全性更高[25]。

如患者存在面部油腻，伴有持久性红斑、丘疹、脓疱，伴有白色细薄鳞屑或脂性鳞屑，或表现为红斑脓疱基础上的干燥性脱屑时，应考虑本病诊断可能，行螨虫感染检查。诊断蠕形螨病需要同时满足以下3个条件：①具有皮肤损害；②皮损部位每厘米内检出不＜5个螨虫或单毛囊内检出不＜5个螨虫；③杀螨治疗有效[24]。

3 玫瑰痤疮的抗螨治疗

Juliandri等[26]回顾了2008—2018年关于玫瑰痤疮治疗的相关研究，并对2016年《中国玫瑰痤疮诊疗专家共识》、2017年《全球玫瑰痤疮诊疗专家共识》、2017年《瑞士玫瑰痤疮诊疗指南》、2016年《加拿大玫瑰痤疮临床实践指南》等主要指南、共识进行了对比分析，提出目前全球玫瑰痤疮治疗的首选方案虽略有差异，但主要基于抗螨、抗炎和抗血管生成。针对毛囊蠕形螨的常用治疗措施包括甲硝唑、氯氰菊酯、苯甲酸苯甲酰、氯胺酮、林丹和硫磺等，局部外用氯菊酯类可作为一线治疗，短期口服甲硝唑类可作为二线选择[27]。1%伊维菌素软膏兼有抗炎和抗寄生虫的作用，局部用药10 h后即可达最大血浆浓度，其半衰期约6 d，故每天用药1次即可，较其他外用药使用更方便，患者依从性更好[28]。伊维菌素不仅适用于中重度PPR，对轻中度的玫瑰痤疮同样有效，Trave等[29]使用1%伊维菌素凝胶治疗50例PPR患者，16周后所有患者炎症症状均获明显改善。外用伊维菌素软膏联合口服甲硝唑的治疗效果更好，但长期口服甲硝唑的疗效和安全性尚不明确，故口服甲硝唑不作为首选治疗[27]。Ebneyami等[30]使用2.5%氯菊酯分别联合茶树油外用凝胶和安慰剂对比，对35例PPR志愿者进行了疗效观察，发现在治疗12周后患者的临床表现和丘疹、脓疱、毛细血管扩张情况得到显著改善，刺痛、干燥、瘙痒症状也得到了明显的缓解。Forton和De Maertelaer[31]使用含有苯甲酸苄酯和克罗米通的混合霜剂治疗玫瑰痤疮和蠕形螨病，蠕形螨数量明显减少，症状明显减轻，且高浓度（含有20%苯甲酸苄酯和10%克罗米通的混合霜剂，每日1次；含有12%苯甲酸苄酯和10%克罗米通的混合霜剂，每日2次）均比低浓度（含有12%苯甲酸苄酯和10%克罗米通的混合霜剂，每日1次）治疗效果更好。某些中药提取物如麻风树叶、美洲大蠊等在蠕形螨的治疗中同样具有良好的效果[32,33]。陈蕾等[34]使用甲硝唑凝胶、过氧化苯甲酰凝胶、口服异维A酸、四环素类药物对50例玫瑰痤疮患者进行治疗后，患者面部毛囊蠕形螨数量明显减少。

4 结语

目前玫瑰痤疮的治疗以抗螨、抗炎和抗血管生成为主。皮肤毛囊蠕形螨的感染在玫瑰痤疮发病机制中起着重要作用，研究毛囊蠕形螨对玫瑰痤疮发病及加重的作用机制对指导玫瑰痤疮的诊疗具有实际的临床意义。尤其是对于ETR患者和PPR患者，应常规进行毛囊蠕形螨的筛查，如确认存在毛囊蠕形螨的感染，可予以局部外用氯菊酯软膏、1%伊维菌素软膏及口服甲硝唑等抗螨治疗，以减轻或延缓疾病进程。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突