雌雄激素水平、良性前列腺增生、前列腺炎的关系

王波，田野，班勇，罗光恒，孙兆林

(1.贵州省人民医院泌尿外科，贵阳 550002； 2.贵州医科大学，贵阳 550001)

目前我国已成为世界上老年人口最多的国家，且人口老龄化趋势严峻。研究发现，良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)的发生率与年龄呈正相关，其中50岁以上人群BPH的发生率约为50%，80岁以上人群BPH的发生率为80%～100%[1-2]。因此，BPH的防治已成为人口老龄化社会亟待解决的问题。但目前BPH确切的发病机制仍存在一定争议。有研究指出，男性体内雌、雄激素水平维持动态平衡，这种动态平衡被打破可导致BPH[3]。有观点认为，前列腺是一个具有复杂免疫系统的器官，在某些刺激因素作用下可诱发前列腺炎症反应，而随后的组织损伤和慢性修复则可能导致BPH的发生[4]。但雌、雄激素水平与前列腺炎症反应之间的关系目前尚不明确，且国内外仍缺乏针对雌、雄激素水平与前列腺炎症反应之间内在联系的体内外系统研究。现就雌雄激素水平、BPH、前列腺炎三者之间的关系予以综述。

1 雌、雄激素水平与BPH的关系

20世纪70年代，Wilson等[5]发现，增生组织中的双氢睾酮水平显著高于正常组织(约为正常组织的3倍)，因此提出激素-内分泌学说，认为双氢睾酮在组织中的积聚是BPH的致病因素，这一经典理论在BPH的病因学研究中具有深远影响。然而，随着BPH病因学研究的深入，这一理论受到学术界的质疑，即雄激素是BPH的直接致病原因，但其通常发生于雄激素水平相对较低的中老年男性，却不发生于雄激素分泌旺盛的青壮年，因此学术界又提出雌、雄激素协同作用在BPH发病中具有重要作用这一观点。如Gallardo等[6]研究认为，雌激素发挥作用的前提是需要有雄激素存在，但雌激素的存在并非总是表现为对抗雄激素，雌激素在一定范围内可协同雄激素促进前列腺增生。但激素和内分泌因素仍不够完善，前列腺腺体中还存在许多非激素依赖性的细胞和组织，前列腺增生状态下这些细胞和组织的病理生理变化目前仍未阐明，因此单纯的激素-内分泌学说并不能阐明BPH的发病机制。

1.1雄激素与BPH 一定量的雄激素支持在前列腺生长发育及功能结构完整性的维持中具有重要意义。雄激素作用于无正常睾丸功能的动物可诱导BPH的发生[7]。研究证实，雄激素支持是BPH发生的前提和基础[8-9]。雄激素主要有两种活性形式，即睾酮与双氢睾酮，两者在BPH的发生过程中起重要作用[10]。睾酮是体内促前列腺细胞有丝分裂的重要激素，在5α-还原酶作用下，体内睾酮在前列腺间质转化为双氢睾酮[11]；而双氢睾酮不仅可通过细胞间的相互作用调节细胞因子的分泌，还可为上皮组织和间质组织之间的紧密联系创造有利条件，从而促进前列腺上皮细胞和间质细胞增生[12]。但单独的双氢睾酮无法发挥作用，其需要与雄激素受体结合才能起到相应的生物学效应。随着年龄的增长，BPH患者前列腺组织中的雄激素受体表达也会发生改变，同时前列腺体内稳态的变化也可导致不同雄激素受体亚型的表达，这些变化均可能增加雄激素对前列腺上皮和基质细胞增殖的促进作用，从而导致BPH的进一步发展[13]。因此，BPH组织中的雄激素受体表达增加和雄激素受体亚型表达的改变也可通过增强前列腺内双氢睾酮的作用促进前列腺上皮细胞和间质细胞增生。但临床工作中，BPH主要发生于雄激素水平降低而雌激素水平相对升高的中老年人群，很少发生在雄激素分泌旺盛而雌激素水平相对偏低的青年人群。因此，雄激素并不是前列腺增生的唯一因素，雌激素在BPH的发病过程中也具有重要作用。

1.2雌激素与BPH 雌激素在调节细胞的生长与凋亡、参与生殖系统和中枢神经系统的发育及分化等方面具有突出作用。研究指出，雌激素诱导BPH的作用由前列腺雌激素受体α和雌激素受体β介导，其中，雌激素受体α通过信号转导可促进基质细胞增殖，而雌激素受体β在腺上皮细胞中起抗增殖、分化的作用，雌激素受体β信号的破坏可诱导前列腺增生的发生[14]。此外，雌激素受体α介导的雌激素作用可促进良性前列腺上皮细胞向间质细胞转化，而雌激素则可作为细胞表型转换的诱导因子，这也进一步提示雌激素在老年男性BPH发病中具有重要作用[15]。Xu等[1]通过评估239例BPH患者血清雌激素水平与前列腺体积之间的关系发现，雌激素水平与前列腺体积显著相关，且高雌激素水平可能是我国老年男性前列腺体积增大的危险因素。此外，Abdel-Naim等[16]研究发现，作为雌激素的最终代谢产物，2-甲氧基雌二醇可通过下调缺氧诱导因子-1和磷酸化Smad2蛋白的表达减弱睾酮在诱导大鼠BPH发生发展中的作用，这也从另一方面证实雌激素在BPH调控中的重要作用。

1.3雌、雄激素协同作用与BPH 体内雄激素和雌激素均可参与前列腺细胞增殖与凋亡的调节，雌、雄激素间的协同作用在BPH的发病机制中具有重要作用。研究指出，人体内雌、雄激素水平处于一种平衡状态，对前列腺的生长发育、增殖和凋亡均具有重要意义，而雌激素或雄激素水平变化均会影响并打破这一平衡[17]。此外，与正常前列腺相比，60～70岁BPH患者前列腺雌、雄激素受体的表达均显著升高，而70～80岁BPH患者雌激素受体表达显著升高，但60～70岁与70～80岁BPH患者雄激素表达水平比较差异无统计学意义[18]。由此可见，雌/雄激素比例失衡是BPH发生的关键环节。研究发现，雌/雄激素比例与前列腺体积及残余尿量均呈正相关，与最大尿流率呈负相关[19]。此外，陈金海等[20]通过研究雌/雄激素比例变化对前列腺间质细胞增殖、凋亡及雌激素受体表达的影响发现，高雌/雄激素比例可促进间质细胞增殖并抑制其凋亡，同时还可上调雌激素受体的表达。King等[21]研究发现，雌/雄激素比例升高可促进前列腺间质细胞和上皮细胞增殖。因此，性激素水平保持动态平衡，对前列腺的正常生长发育及生理功能的维持具有重要意义。

2 雌、雄激素水平与前列腺炎的关系

炎症在机体抵抗病原体入侵及组织损伤修复等方面发挥积极作用，但过度或失控的炎症反应亦可导致自身组织损伤。一些慢性自身免疫性疾病，如风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等患者体内的雄激素水平均有一定程度降低[22]。临床前研究表明，性腺功能减退男性前列腺内的炎症反应及组织结构重构更严重，而补充雄性激素后这种现象消失[23]。此外，Aravamudan等[24]研究发现，人气道平滑肌内表达雌激素受体，且与气道炎症及哮喘发病密切相关。因此，体内某些参与炎症反应的基因由性激素调控，但体内性激素水平影响炎症反应基因表达的机制目前仍不清楚。

研究发现，与保留双侧睾丸的空白对照比格犬相比，切除双侧睾丸的去势比格犬铥激光腔内切除前列腺创面炎症反应较轻，补充雄激素后，创面炎症反应明显加重[25]。此外，作为建立慢性非细菌性前列腺炎动物模型的常用方法之一，去势联合雌激素诱导可导致动物体内雌/雄激素比例失调，使原有的雌/雄激素平衡被打破，进而诱导前列腺非细菌性炎症反应的发生[26-27]。Qian等[28]经皮下注射雌二醇诱导SD(sprague-dawley)大鼠，结果发现，大鼠前列腺组织中可见明显的炎症细胞浸润，且肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6和白细胞介素-8三种炎症因子呈高表达。Almeer等[29]予去势Wistar大鼠皮下注射雌二醇，结果发现外源性补充雌激素可增加大鼠前列腺湿重；此外，大鼠前列腺组织中的肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-2等相关炎症标志物表达也显著增加。以上研究表明，雌、雄激素水平变化在前列腺炎症反应调控中具有重要作用。

但目前仍缺乏针对雌、雄激素水平变化与前列腺炎症反应调控的系统研究。前期研究发现，在一定范围内，前列腺组织炎症反应程度以及转化生长因子-β1等炎症因子的表达均可随外源性雄激素或雌激素水平的升高而增加[30]。然而，雌、雄激素水平是否参与前列腺炎症反应的调控及具体调控机制等仍有待进一步系统研究验证。

3 BPH与前列腺炎的关系

尽管目前BPH的确切机制尚未明确，但炎症在BPH发病机制中起关键作用[31]。研究发现，BPH的慢性炎症与腺上皮环加氧酶2的局部上调有关，而环加氧酶2上调可产生前列腺素，导致前列腺细胞增殖[32]；同时，白细胞介素-8在前列腺组织中表达上调也可诱导碱性成纤维细胞生长因子表达，从而刺激前列腺上皮细胞和间质细胞增殖[33]。史立纲[34]通过分析40例前列腺增生合并慢性炎症患者的组织病理结果发现，前列腺组织中可见淋巴细胞、巨噬细胞等炎症细胞浸润，且慢性炎症严重的患者腺体炎症反应以轻度为主，腺周和基质炎症反应则以中、重度为主。Kramer等[35]在切除的BPH组织中发现，淋巴细胞衍生的细胞因子(如白细胞介素-2、白细胞介素-4和γ干扰素)水平均升高，而这些炎症因子可刺激前列腺纤维肌的生长。此外，在几乎所有前列腺穿刺和手术标本组织中均可见大量炎症因子浸润[36]；而炎症反应程度越高的患者国际前列腺症状评分、前列腺体积以及血清前列腺特异性抗原水平也越高[37]，且慢性炎症反应程度与BPH的临床进展密切相关[38]。

有研究指出，在一定条件下，前列腺间质细胞表达并分泌白细胞介素-6、白细胞介素-8、碱性成纤维细胞生长因子及胰岛素样生长因子-1等炎症因子，加重炎症反应[39]，而相关炎症因子又可反作用于前列腺间质细胞及其他细胞，进而分泌大量炎症因子并募集炎症细胞进一步作用于前列腺组织，诱导炎症反应的发生[40]。此外，在免疫/炎症浸润与前列腺上皮和基质之间，趋化因子和细胞因子可提供促有丝分裂信号，促进前列腺生长[41-42]。虽然目前炎症过程的初始刺激尚不清楚，但初始刺激可诱导活化的T细胞使其释放导致细胞损伤的细胞因子和白细胞介素，而淋巴细胞激活、细胞因子释放和生长因子诱导的增生过程可作为一个自我延续的循环，导致慢性炎症和前列腺体积逐渐增加，进而形成一种“恶性循环”[43]。因此，前列腺组织的炎症反应达到一定程度后，不仅可导致前列腺组织内的炎症反应循环逐渐放大，还可引起前列腺组织增生，进而导致BPH发生。

4 小 结

明确BPH的发病机制需要全面、系统地揭示性激素水平、前列腺炎症以及BPH三者之间的内在联系。首先，雌、雄激素在体内存在平衡机制，雌、雄激素水平在体内维持动态平衡有助于前列腺的正常生长发育及生理功能的维持，而原有平衡被破坏则可导致前列腺细胞增殖与凋亡，继而诱发BPH[3，44]；其次，作为性激素的靶器官，前列腺炎症反应必然受到体内雌、雄激素水平的调节，但这一系统性问题仍有待进一步研究证实；此外，炎症反应是BPH发生发展的关键环节，调控前列腺组织中的炎症反应对于BPH的防治具有重要意义。因此，明确BPH的发病机制以及性激素水平变化在前列腺炎症反应中的调控作用，可以为未来BPH的治疗提供帮助。