18F-FDG PET/CT 和MRI 及血浆EB 病毒水平对鼻咽癌局部复发的诊断价值研究*

许昀 郭岚晏 彭荷苇 林城 王杰松 庄晴阳 张瑜 林庆良

鼻咽癌主要流行于东亚及东南亚地区，局部复发是其治疗失败的主要原因之一[1]。组织病理学活检是局部复发鼻咽癌（local recurrence of nasopharyngeal carcinoma，LRNPC）诊断的“金标准”，然而当复发位于咽旁间隙、颅底、颅内等部位时，则难以顺利进行活检。数据显示为17.2%～29.9%的局部复发鼻咽癌患者缺乏病理结果，最终通过影像学密切随访确诊[2]。

磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）检查是鼻咽癌诊断分期和随访的主要工具[3]。然而鼻咽癌放疗后改变和局部复发病灶的鉴别诊断是MRI 影像检查的难点，放疗后局部炎症或纤维化病灶等在MRI上常也呈强化表现，仅在图像上依靠信号的改变及强化的方式很难与局部复发区分。18F-FDG PET/CT 能使肿瘤呈放射性物质高摄取表现，对鼻咽癌的病灶检测有较高的敏感性和特异性（93%和87%）[4]。最大标准摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）是PET/CT 评价组织代谢程度的重要指标，一般情况下采用SUVmax≥2.5 作为恶性病变阳性指标[5]。然而，组织炎症或反应性改变也会导致PET/CT 假阳性结果，部分肿瘤对葡萄糖的摄取较低会导致检查结果假阴性，因此，本研究回顾性分析MRI 和PET/CT 在鉴别LRNPC 和放疗后改变方面的诊断价值，并寻找更合适的SUVmax诊断阈值，以促进LRNPC 的准确诊断和治疗。

血浆EBV-DNA 是目前应用最广泛的鼻咽癌标志物，其对鼻咽癌的诊断敏感性和特异性高达97.1%和98.6%，能够显著提高鼻咽癌的早诊率[6]。但以往的研究发现血浆EBV-DNA 检测对LRNPC 的敏感性较低（51.3%）[7]。本研究进一步分析和讨论EBVDNA 在鼻咽癌治疗后局部复发诊断中的价值。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2015 年1 月至2020 年2 月于福建省肿瘤医院同时进行MRI、PET/CT 和血浆EBVDNA 检查（均在1 个月内完成）的放疗后鼻咽癌患者的临床资料，根据入排标准最终纳入了208 例患者。所有患者均在放疗后至少6 个月进行上述影像学检查。

纳入标准：1）初诊时经鼻咽活检证实为鼻咽癌的患者，在本院或外院完成根治性放疗，并行抗肿瘤疗效评价为CR；2）此次影像学检查距离末次放疗结束时间≥6 个月；3）在本院进行标准程序的鼻咽颅底平扫+增强MRI 检查及全身PET/CT 检查，两者检查时间须在1 个月内；4）随访资料完整。

排除标准：1）初诊鼻咽癌伴远处转移；2）复发病灶活检病理类型不同于原鼻咽肿瘤病理类型；3）随访复查仍未能明确是否局部复发。

1.2 方法

1.2.1 局部复发鼻咽癌诊断标准 LRNPC 诊断标准[8]：1）病理确诊的鼻咽癌根治性放疗后疗效评价临床肿瘤全消；2）治疗结束6 个月以后复查MRI 发现鼻咽原发灶出现新生肿物，活检证实为与原鼻咽肿瘤病理类型相同的鼻咽癌；3）未经病理证实，但影像学动态随访发现局部病变进行性增大，再次放疗后病变退缩。符合上述第1 条，和第2、3 条中任意1 条，则可确诊为放疗后局部复发。

无局部复发的判断标准：鼻咽病理活检阴性，或经定期临床随访包括影像密切随访观察1 年以上，鼻咽、颅底颅内等局部病灶未见进展，患者症状体征逐渐减轻或消失。

1.2.2 仪器与方法 1）18F-FDG PET/CT 检查流程及诊断：图像采集由飞利浦Discovery VCT 型PET/CT完成，64 排螺旋CT，使用18F-FDG 显像剂。检查前患者需禁食至少6 h，要求患者在注射显像剂前的空腹血清血糖水平为3.9～6.5 mmol/L。经静脉注射18F-FDG显像剂，注射剂量为3.7～5.5 Mbq/kg，在注射显像剂后指导患者保持平静状态40～60 min，然后进行全身扫描。在平静呼吸状态下先进行CT 扫描，然后进行PET 图像采集。CT 扫描参数：CT 管电压140 kV，管电流2.5 mA，层厚4 mm，矩阵512×512。PET 图像使用3D 采集模式，在采集8 个床位信息之后用CT扫描数据进行衰减校正以获得重建的PET 图像。必要时进行延迟显像。标准摄取值（standardized uptake value，SUV）是局部组织单位体重的摄取显像剂的放射性活度与全身平均放射性活度的比值，SUVmax是感兴趣体积中摄取FDG 水平最高的体素。由两位高年资核医学诊断医师以随机顺序分别予以独立阅片、分析评价，分析病灶部位、大小、密度、SUVmax、肿瘤代谢体积（MTV），必要时采用PET/CT 延时显像及PET/CT 增强扫描进行融合，对葡萄糖代谢进行半定量评估，对结果有意见分歧处经协商达成一致。判断标准：异常放射性摄取定义为高于周围组织且不能用正常生理摄取解释的代谢增高灶；记录鼻咽癌原发部位或异常放射性摄取部位的SUVmax；以组织病理学或6 个月以上临床和影像学随访结果作为诊断依据，记录诊断结果。

2）MRI 检查流程及影像诊断：所有患者图像均采集自3.0T 磁共振成像仪，使用16 通道神经线圈。扫描体位：仰卧位、头先进。扫描野FOV=24 cm×24 cm，扫描范围：颅底上缘至胸廓入口。扫描定位：冠状位与第3 颈椎水平平行，轴位与第3 颈椎垂直。MRI 扫描序列包括TIWI、T2WI、T1WI-STIR 增强扫描，MRI 增强时静脉注射对比剂Gd-DTPA，注射剂量为0.2 mmoL/kg、1.5 mL/s。

MRI 检查由两位经验丰富的影像科医师阅片，对结果有意见分歧处经协商达成一致。

1.2.3 血浆EBV-DNA 检测方法 患者在本院进行血浆EBV-DNA（plasma EBV-DNA，pEBV-DNA）含量检测。采用实时荧光定量法测定血浆EBV-DNA含量，试剂盒由中山大学大安基因有限公司生产。将血浆EBV-DNA＞500 copies/mL 定义为检测阳性。

1.2.4 随访 建议患者在治疗结束后前2 年间每3个月进行1 次随访复查，2 年后则每6 个月进行1 次随访。常规检查包括体格检查、鼻咽镜检查、鼻咽颈部增强MRI、肺部CT、肝脏彩超等，必要时行18FFDG PET/CT 检查。随访时间从放疗结束时起算。

1.3 统计学分析

采用SPSS 21.0 软件进行统计学分析。计量资料组间比较采用t检验或秩和检验，计数资料采用非参数检验，比较局部复发与无局部复发患者间的EB 阳性用χ2检验。使用Kappa 值评估LRNPC 的MRI和PET/CT 检查结果的一致性。用Spearman 秩相关评价pEBV-DNA 与鼻咽癌复发率的相关性。采用ROC 曲线计算曲线下面积（AUC）及相应的敏感性和特异性。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的临床特征基本特征

共208 例患者入组，患者的一般特征见表1。经病理活检或影像学随访（至少1 年），本研究中无复发转移患者48 例，单纯局部复发患者53 例，局部+区域复发患者17 例，局部+远处复发患者3 例，局部+区域+远处复发患者10 例，单纯区域复发患者27 例，区域+远处复发患者11 例，远处复发患者39 例。83 例局部复发患者中53 例经病理活检确诊。将患者分为局部复发组（LR 组，n=83）和无局部复发组（nLR 组，n=125）。LR 组年龄48.8±10.3 岁，nLR 组47.9±10.1岁，差异无统计学意义（P=0.508）。LR 组SUVmax平均值为9.1±6.6，nLR 组SUVmax平均值为2.5±2.2，为差异有统计学意义（P＜0.001）。所有患者均进行血浆EBV-DNA 检查，其中103 例患者为阳性结果。两组的血浆EBV-DNA 阳性结果分布差异无统计学意义（P=0.413）。EBV-DNA 阳性（＞500 copies/mL），LR组39 例（47.0%），nLR 组68 例（51.9%），差异无统计学意义（P=0.483）。

表1 患者基本特征 例（%）

2.2 MRI 与18F-FDG PET/CT 的诊断效能比较

MRI 和PET/CT 两种影像检查方法对LRNPC的诊断结果见表2。二者在180 例患者中的诊断结果一致，34 例相反，其中PET 正确诊断25 例，MRI 正确诊断9 例。PET/CT 和MRI 对LRNPC 的诊断敏感性、特异性、准确性分别为89.2%vs.67.5%、90.4%vs.92.0%、89.9%vs.82.2%，Kappa 值为0.791vs.0.616，AUC 值为0.898vs.0.797，ROC比较结果显示Z=3.429，P＜0.001，提示PET/CT 的诊断结果与临床结果的一致性高于MRI。

表2 MRI 与PET/CT 的诊断效能比较 例

2.3 PET/CT 检查中的SUVmax 临界值和诊断效能分析

由表1 提示LR 组的SUVmax值显著高于nLR组（9.1±6.6vs.2.5±2.2，P＜0.001）。SUVmax＞16.9 的所有局部病灶都确诊局部复发，SUVmax≤1.4 均为放疗后改变。

从图1A 可以看出，局部无复发病变与局部复发病变的SUVmax范围明显重叠：LR 组30.1%的SUVmax值为2.0～6.5，nLR 组46.4%的SUVmax值同样在此范围内。ROC 曲线分析结果显示SUVmax的最佳阈值为3.85（敏感性89.2%，特异性89.6%，约登指数0.788）。图1B 显示了PET/CT 医师诊断及SUVmax诊断阈值分别为2.0、2.5、3.85 对LRNPC 的诊断效能的ROC 曲线，结果显示SUVmax=3.85 与SUVmax=2.5 相比，ROC 曲线比较结果为Z=3.825，P＜0.001，提示将SUVmax阈值设置为3.85 与临床结果的一致性更好。

图1 SUVmax 值的分布情况及不同SUVmax 诊断阈值的诊断效能

本研究中12 例患者的PET/CT 检查结果为假阳性，检查时间为放疗结束后7～180 个月，SUVmax值为3.3～16.9。经超过1 年的动态影像随访，证实此12 例患者均未发生局部复发，其中6 例由于放射性炎症导致组织代谢相对增高，4 例由于真菌、细菌感染引起局部组织高代谢，2 例因鼻咽壁黏膜息肉样隆起在PET/CT 上呈高代谢结节，从而引起误判。5 例患者的PET/CT 检查结果为假阴性。

2.4 血浆EBV-DNA 对鼻咽癌复发、转移的诊断价值分析

本研究208 例患者中共160 例治疗失败的患者，其中101 例的pEBV-DNA 阳性；无复发转移患者48 例，其中pEBV-DNA 阳性2 例，未再进行pEBVDNA 检测1 例，再次复查结果升高1 例，结合病案考虑为肿瘤活性受抑制。对复发和（或）转移的鼻咽癌患者的pEBV-DNA 检测结果进行分析，发现仅局部复发患者的血浆EBV-DNA 的检测敏感性最低，在区域复发和（或）远处转移患者中更易检出EB 病毒DNA（表3）。同时对局部复发肿瘤的SUVmax值与血浆EBV-DNA 进行分析，发现二者间存在相关性（rS=0.296，P=0.032；图2）。

图2 局部复发肿瘤的SUVmax 与血浆EBV-DNA 水平相关性分析

表3 血浆EBV-DNA 与鼻咽癌复发的相关性分析

3 讨论

鼻咽癌患者经过根治性调强放疗后MRI 表现不特异，复查MRI 时常表现为颅底骨质信号不均，增强后不均匀强化，甚至合并放疗后炎症、水肿、纤维化改变，常与局部复发影像学表现相似，这两者的鉴别目前仍是影像诊断的难点[9]。18F-FDG PET/CT 通过功能成像能动态显示机体的异常代谢情况，发现高代谢的肿瘤组织，在诊断和发现鼻咽癌远处转移方面具有较高的敏感性[10]，但在鼻咽癌局部复发的鉴别诊断上研究相对较少，另外PET/CT 和MRI 对鼻咽癌放疗后局部复发和放疗后改变的鉴别诊断的价值不同的研究也是意见不一。马秀梅等[11]认为这两种影像学方法在鼻咽癌放疗后疑似颅底复发诊断上无明显差异，两者联合亦无优势，而Liu 等[12]认为PET 诊断鼻咽癌局部复发敏感性要高于MRI。为了对比这两个影像学检查方法的鉴别诊断效能，从而为临床判定是否为局部复发及后续治疗提供更可靠的依据，同时为了排除放疗后的急性放射性炎症对局部组织代谢的影响，本研究筛选同期进行MRI 及PET/CT 检查的208 例放疗后鼻咽癌患者。研究结果显示，MRI 和PET/CT 对LRNPC的诊断敏感性、特异性、准确性分别为89.2%vs.67.5%、90.4%vs.92.0%、89.9%vs.82.2%，Kappa 值为0.791vs.0.616，均高于MRI 检查（P＜0.05）.在MRI检查不能确诊是否为局部复发鼻咽癌时，PET/CT 检查可以更好地辅助临床诊断。

18F-FDG PET/CT 是一种基于葡萄糖代谢差异提供组织病变信息的检查技术，恶性病变组织的葡萄糖代谢较高，在发现微小病灶方面具有特别优势，但也必须同时结合MRI 表现。MRI 检查可以敏感反应骨髓受侵情况，增强扫描可见受侵犯颅底骨质异常强化，但放射性炎症或纤维化改变同样可有类似表现。PET/CT可以利用肿瘤组织代谢旺盛，而坏死纤维组织代谢较低特点提高诊断准备性，但当存在慢性炎症或感染时，往往有巨噬细胞等浸润，导致病变区FDG 聚集，影响诊断准确性[13]。本研究中虽然PET/CT 较MRI 明显提高了诊断的准确性，但仍出现了12 例患者假阳性。这也提醒我们尽可能综合两个影像学检查来增加诊断准确性。

SUVmax是衡量细胞糖摄取和代谢的指标，大多数研究将SUVmax≥2.5 作为恶性肿瘤诊断标准[5]，但不同类型的肿瘤有不同的代谢特点，判断阳性标准的SUVmax在不同瘤种间存在差异，并且SUVmax对鼻咽癌预后的诊断临界值并不统一[14-15]。本研究通过ROC曲线分析获得LRNPC 与鼻咽放疗后改变的诊断阈值SUVmax为3.85 时，其诊断效能与经验丰富的核医学医师十分接近（敏感性：89.2%vs.89.2%，特异性89.6%vs.90.4%，准确性89.4%vs.90.2%），较SUVmax≥2.5 作为复发诊断标准的特异性和准确性均有显著提高。目前关于鼻咽癌局部复发的SUVmax阈值的研究较少，未确定SUVmax阈值，本研究结果或可为局部复发鼻咽癌诊断的SUVmax临界值提供重要参考。

血浆EB 病毒DNA 可作为鼻咽癌诊断和预后的重要肿瘤标志物[16]。本研究不同于其他影像学检查对比局部复发鼻咽癌诊断效能的研究还在于本研究同时还收录了患者的EBV-DNA 情况。有研究发现，由于放疗后局部纤维化及血管闭塞等原因影响了EBVDNA 释放入血液循环，局部复发鼻咽癌患者血浆EBV-DNA 检出率仅为49.1%，远低于区域复发和远处转移鼻咽癌患者[17]。多项研究结果显示治疗后血浆EBV-DNA 升高是提示鼻咽癌区域淋巴结复发及远处转移的有利指标，但与局部复发的关系似乎不太明显[7，18]。本研究无局部复发组包含了较多的区域复发和远处转移患者，因此两组EBV-DNA 的对比无意义，但对两组所有治疗失败的患者研究发现远处转移患者的血浆EBV-DNA 真阳性率为80.9%，局部复发患者为53.0%，进一步支持了上述观点。另外，本研究考虑到SUVmax和EBV-DNA 均是反应肿瘤细胞活动性的指标，还对局部复发患者的血浆EBV-DNA 水平和SUVmax值进行了相关性分析，发现二者间存在相关性（斯皮尔曼相关系数rS=0.296，P=0.032），说明局部肿瘤负荷升高同样能影响血浆EBV-DNA 含量上升。如何更好地联合这两个重要指标参数来为临床决策服务，是本研究进一步研究的重点。

本研究尚存一些不足之处：1）为单中心研究，仅对一家医院的患者进行研究，缺少外部对照，统计分析产生的结果可能较局限；2）纳入的另外一组局部无复发组患者，大多也是临床医师考虑可能有治疗失败等问题而补充了PET/CT 检查，因此该组纳入了较多区域复发或远处转移的患者，对EBV-DNA 检查结果有较大影响；3）本研究仅收集了患者距两个影像学检查时间1 个月之内的血浆EBV-DNA 检查结果用于数据分析，对血浆EBV-DNA 并未予动态监测。

综上所述，18F-FDG PET/CT 对鼻咽癌局部复发和放疗后改变的鉴别诊断效能优于MRI。当MRI 无法明确鉴别局部复发和放疗后改变时，尤其颅底颅内病灶无法获取病理诊断时，18F-FDG PET/CT 是目前强烈推荐的检查手段，SUVmax诊断阈值设为3.85 时可获得更好的诊断效能。另外局部复发鼻咽癌患者血浆EBV-DNA 阳性率并不高，血浆EBV-DNA 对这部分患者的诊断价值仅提供参考。