孤独症谱系障碍儿童共患焦虑机制研究进展

李燕燕，董献文，李恩耀，关丽君

1.辽宁中医药大学，辽宁沈阳 110000；2.沈阳市儿童医院康复医学科二病房，辽宁沈阳 110000

自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）简称自闭症，与孤独症同义，是一种起病于儿童早期的神经发育障碍性疾病，其特征是社交互动障碍、重复刻板行为及兴趣受限。中国最新研究表明ASD 患病率可能为0.70%[1]，由于特异性临床疗法的缺乏、较高的终生致残率、发病率的快速增长及巨大经济负担，使ASD 成为一个日益瞩目的公共卫生问题。越来越多研究表明，早筛查、早诊断、早干预可显著改善ASD患儿的不良预后[2]。

焦虑障碍是以焦虑情绪体验为主要特征，由于所处环境不适而产生的阵发性或持续性的过度紧张、担忧、害怕等情绪，同时伴有自主神经功能紊乱、运动性不安、认知及行为障碍等症状。焦虑障碍表现为精神症状和躯体症状，精神症状是指提心吊胆、烦躁、恐惧、绝望、痛苦和忧虑的内心体验，伴有紧张不安；躯体症状则是一系列如心悸、气短、胸闷、口干、出汗、恶心、食欲不振、窒息感、无法深度睡眠、肌紧张性震颤、颤抖或颜面潮红、苍白等的自主神经系统功能亢进症状[3]。

1 自闭症和焦虑之间的关系

由美国精神病学会制定的《精神疾病诊断与统计手册第五版》(diagnostic and statistical manual of mental disorders，fifth edition，DSM-V)将焦虑症分为以下几类[4]：社交焦虑、广泛性恐惧症、广泛性焦虑症、分离焦虑症、选择性缄默症、特定恐惧症、恐慌症、物质/药物引起的焦虑症。自闭症患者常见的焦虑障碍类型包括广泛性焦虑症、分离焦虑症、社交恐惧症和特定恐惧症[5]。自闭症与焦虑症都是比较复杂的神经综合征，对于两者的发病机制都不十分明确，因此无法区分二者究竟是独立存在还是其他关系。有研究提出：①焦虑症可能是孤独症在一系列相关应激源刺激下产生的结果；②焦虑和孤独症之间相互影响，即孤独症相关的应激源导致焦虑，焦虑又使孤独症症状加重；③焦虑可能是孤独症的特征症状之一。有研究支持以上说法，孤独症与焦虑之间可能存在双向关系，也就是说孤独症有可能引起焦虑，焦虑也有可能引起孤独症症状的加重[6-8]。有学者将焦虑症与孤独症的关系进行典型与非典型的区分，典型焦虑症与孤独症没有显著相关性，非典型焦虑与孤独症之间存在中等相关性，因此得出结论：非典型焦虑可能是孤独症的特征表现之一，并且孤独症的焦虑症状可能与非孤独症的焦虑症状不同。有研究表明孤独症的非典型焦虑更倾向于是由核心特征导致，这些复杂的因素意味着需要对自闭症焦虑的潜在机制和现象学的准确理解，以便更好地诊断和治疗。

自闭症儿童青少年共患焦虑率为1.6%～84.0%，而正常儿童为3.0%～28.8%。临床常用的诊断标准为《国际疾病分类（第11版）》（international classification of diseases，eleventh edition，ICD-11）和DSM-5中焦虑障碍的诊断标准[7]，筛查量表：儿童焦虑性情绪障碍筛査表（SCARED）、Spence 儿童焦虑量表（SCAS）、状态特质焦虑问卷、自闭症儿童焦虑量表（父母和儿童版）（anxiety scale for children-ASD，parent and child versions，ASC-ASD），焦虑障碍访谈表-自闭症附录（父母版）（anxiety disorders interview schedule-autism）等。越来越多的证据表明，一些最常用的焦虑问卷测量方法，在典型发育中的儿童身上可靠，在孤独症儿童身上使用时敏感性和特异性有限。由于认知和语言障碍、情绪情感障碍、焦虑和自闭症症状重叠以及自闭症人群中焦虑的特有行为表现，诊断自闭症患儿的焦虑比正常群体更具挑战性。

2 自闭症儿童焦虑影响因素

自闭症患者认知缺陷引起的社交能力的缺乏，增加自闭症儿童在处理社交关系时的焦虑，出现对特定刺激或情境的回避、身体僵直，过度依赖带养者、重复行为或重复发声、情绪爆发、破坏性行为，攻击行为，自伤行为、睡眠问题加剧[8]。ASD 症状严重程度也是重要的影响因素，研究表明近一半的焦虑是自闭症核心症状导致的（感觉超敏、特殊的恐惧症以及对变化和不可预测性事物的担忧）、焦虑引发儿童自闭症强烈的内部紧张感，例如心跳加速、肌肉紧张和胃肠道问题等，会导致自我刺激、重复（如拍打、摇摆、旋转等）和破坏性行为（如撕碎衣物、敲打头部等）的增加，又反过来导致了自闭症症状的加重。其他共病（如注意缺陷多动障碍）、身体不适（睡眠不佳、喂养障碍、胃肠道问题、湿疹、躯体症状）、心理问题（攻击/违抗、情感问题、强迫症状、精神病症状）、认知能力（社会功能、语言水平和年龄、适应行为、视觉搜索能力）、家庭原因（家庭收入、母亲教育水平、母亲焦虑抑郁）、自身原因（种族/民族、儿童性别、ASD 诊断年龄）也是自闭症儿童焦虑障碍发生增加的重要影响因素。

3 自闭症与焦虑的脑功能

3.1 自闭症焦虑神经生物学机制

杏仁核（amygdala，AMY）又称杏仁体，位于大脑前颞叶背内侧部，海马旁回沟深部，侧脑室下角尖部。杏仁核是脑内多种相互连接的核组成的脑组织，与海马、皮层、下丘脑等有广泛的联系，有对情感信息感知、编码和提取的作用，是调节情绪、动机、学习、记忆和社会行为等活动的关键情感处理脑区[9]。该区域位于哺乳动物大脑半球颞极附近，根据神经解剖学和细胞结构特征，杏仁核由20 多个不同的亚核组成，亚核通常分为3 组：基底外侧复合体（basolateral amygdala，BLA），包括外侧核、基底核和辅助基底核；外周区，包括皮质核和侧嗅束核；由内侧（medial amygdaioid nucleus，MeA）和中 央（central amygdala，CeA）核组成的中央内侧区。基底外侧杏仁核复合体（BLA）和内侧前额叶皮质（mPFC）是调节焦虑、情绪行为及社交行为的重要神经中枢[12]。自闭症焦虑患者杏仁核脑区的过度活跃，杏仁核体积减小，并向外侧延伸至基地外侧核和中央核。BLA与影响认知、动机和应激反应的脑区（包括前额叶皮质、海马、伏隔核和引发去甲肾上腺素介导的应激反应的后脑区）双向沟通。杏仁核与内侧前额叶皮质可能是通过协同其他边缘结构调节焦虑。自闭症患者和焦虑症患者的共同病因可能为杏仁核、海马、前额叶腹内侧皮质和脑岛等大脑结构存在结构和功能异常。

3.2 自闭症焦虑脑神经生理机制

3.2.1 神经电生理研究两个已确定的脑电图（electroencephalography，EEG）指标与自闭症焦虑症状有关：①错误相关负电位（the error-related negativity ERN），反映内源性威胁敏感性；②静息状态脑电图相对右额叶活动（resting-state EEG relative right frontal activity rRFA），与接近/逃避动机有关[13]。研究发现，在自闭症青少年中，错误相关负电位ERN与社交恐惧有关。ERN检查更加客观地反映患者所经历的内源威胁信息。

3.2.2 近红外光谱的神经反馈机制功能近红外光谱的神经反馈（functional near-infrared spectroscopybased，fNIRS）一种基于脑血流动力学的功能性神经成像技术，具有使用方便、携带方便、价格低廉、对运动伪影敏感性低等优点[14]。焦虑和焦虑障碍之间不同皮质区域内部和之间的共同连接模式，包括额顶控制网络（FPN）、默认模式网络（DMN）、背侧注意网络（DAN）、腹侧注意网络，显著网络（SN）和感觉运动网络。提示内在皮层组织在焦虑评估中的预测作用。

4 自闭症焦虑的干预

4.1 认知行为疗法

认知行为疗法(cognitive behavioral therapy，CBT)是治疗自闭症儿童焦虑症的主要手段，CBT 更适合于高功能自闭症儿童和青少年[15]。因为CBT 治疗需要一定的语言技能。智力功能、语言技能中等到较低的青年以及有攻击性和/或自残行为的青年，需要更多的父母管理策略，以家庭为中心的改良版认知行为疗法在这些人群中使用较广。

4.2 西医药物治疗

在对自闭症/焦虑症儿童和青少年治疗方法的研究中，药物干预措施尚未得到很好的使用。虽然选择性5-羟色胺再摄取抑制药（selective serotoninreuptake inhibitors，SSRIs)血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂焦虑的常用药物，但ASD 焦虑共病会导致复杂性增加。使得药物治疗方面的文献缺乏这方面的研究，目前没有FDA 批准的治疗自闭症焦虑药物。

4.3 中医治疗

中医虽无自闭症的说法，但与之症状相似的有“童昏”“无慧”“胎弱”等，是由于先天禀赋不足和肝肾亏损导致患儿出现窍闭神匿、无法主宰精神思想和语言行为等。焦虑症根据其临床表现与百合病、郁证、脏躁和不寐等相关，应归属于中医情志病范畴[16]。该病病因多为脏腑虚弱，加之情志不舒、气机郁滞，责之心、肝二脏，涉及脾、胃、胆、肾等脏腑，临床多见气郁、痰热、肝失疏泄以及阴血亏虚等证等，辨证使用柴胡加龙骨牡蛎汤、《伤寒论》半夏泻心汤、柴胡疏肝散加减等方治疗[17]。针刺和推拿同样是治疗焦虑症的有效方法，且无明显不良反应。百会、神庭、神门、内关等督脉和脑部穴位是最为常见的重要穴位，在治疗焦虑症的过程中需从穴位的特殊作用、从脑论治、从心论治的特点出发，合理应用针灸治疗法进行辩证论治，有益于为临床治疗焦虑症提供重要依据。

5 总结

ASD 是一个症状学疾患，临床上主要依赖医师对患儿ASD 特征行为观察和家长对行为的描述进行诊断，这使诊断存在一定的主观性和困难。ASD与焦虑的重叠症状和焦虑的典型表现不一致可能影响了流行率估计，特别是可能大多数研究所用的并非是针对自闭症设计的焦虑测试方法。未来的患病率研究应使用明确定义和有效的诊断评估，可提高患病确诊率及有效干预。