BCL-2抑制剂维奈托克在较高危组骨髓增生异常综合征中的治疗进展

刘艺 裴仁治

1宁波大学医学院（浙江宁波 315211）；2宁波大学附属人民医院血液科（浙江宁波 315040）

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一种异质性髓系克隆性疾病，其特征是造血功能低下、骨髓发育不良和外周血细胞减少［1］。其中较高危组MDS（higher-risk myelodysplastic syndrome，HR-MDS）患者包括根据国际预后积分系统确定的中危-2 和高危患者以及根据其修订版确定的中危、高危和极高危亚组患者［2-3］。由于HRMDS 患者向急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）转化风险高且容易出现耐药，其总生存期（overall survival，OS）多数不超过1年［4］。目前，HR-MDS 患者的标准治疗方案为去甲基化药物（hypomethylating agents，HMAs）治疗，包括阿扎胞苷（azacytidine，AZA）和地西他滨（dicitabine，DEC），但有效率约50%且疗效短暂，治疗失败的患者OS 往往不到半年［5］。异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是HR-MDS 患者现在可治愈的唯一选择，但通常因年龄及合并症而失去移植机会，部分接受allo-HSCT 的患者不耐受移植相关副作用而最终失败［6］。临床前研究表明，HR-MDS 患者过表达抗凋亡蛋白BCL-2，抑制MDS 祖细胞中BCL-2 的过表达可诱导其凋亡，从而起到治疗效果［5，7］。维奈托克（Venetoclax）是首个上市的BCL-2 抑制剂，近年来，国外临床试验显示，维奈托克单药治疗HR-MDS安全性较好，但疗效有限，需联合其他药物才能获得更好的疗效［8］。本文将近年来Venetoclax 治疗HR-MDS 患者的研究进展作一综述。

1 BCL-2 抑制剂以及对MDS 的影响

1.1 BCL-2 蛋白家族及调控机制 BCL-2 蛋白家族主要调控内源性细胞凋亡途径，根据其功能分为促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白。促凋亡蛋白分为多结构域蛋白（如BAX、BAK 等）和唯BH3 结构蛋白（如BIM、BAD 等），抗凋亡蛋白包括BCL-2、BCLXL 和MCL-1 等。BCL-2 可与BAX 或BAK 结合并使它们暂时失去生物学功能，而唯BH3 结构蛋白可以竞争性的与BCL-2 结合，促使结合型BAX、BAK 释放，活化后的BAX/BAK 使线粒体内细胞色素C 等释放，从而激活半胱氨酸蛋白酶完成整个凋亡过程［9］。与低危MDS 患者相比，HR-MDS 患者骨髓中BCL-2 表达更高。因此，抑制BCL-2 能够靶向作用于HR-MDS，克服凋亡耐药性，延缓疾病进展［5］。

1.2 选择性BCL-2 抑制剂维奈托克 维奈托克是一种选择性的BCL-2 抑制剂，直接靶向BCL-2 蛋白，调控线粒体凋亡通路，诱导肿瘤细胞死亡［10］。在多种血液系统恶性肿瘤中显示出一定的疗效，已被美国食品药物管理局批准用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病和AML。维奈托克为口服制剂，给药途径较为安全。相较于其他BCL-2抑制剂（如Navitoclax），维奈托克对BCL-2 具有更强的选择性，降低发生血小板减少症的风险，产生更好的疗效以及更轻的毒副反应［11］。在轻中度肝肾功能不全的患者中，维奈托克的清除率几乎不受影响，所以在临床应用中具有良好的耐受性［12］。

2 维奈托克在HR-MDS 中的应用

2.1 维奈托克单药治疗 一项关于维奈托克单药组对比联合AZA 组的临床试验显示，维奈托克单药组共纳入22 例复发/难治性HR-MDS（relapsed or refractory HR-MDS，R/R HR-MDS）患者，总有效率（objective response rate，ORR）为7%，但75%患者达到疾病稳定状态，中位首次缓解时间为1.6 个月，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为3.4 个月，6 个月OS 为57%，但患者均在短时间内复发（中位复发时间仅为1.6 个月）。治疗中3、4 级不良反应事件主要来自血液学，包括中性粒细胞减少症（33%）、贫血（27%）、白细胞减少症（20%）和血小板减少症（14%）［8］。可见，对于不适合化疗的老年患者，维奈托克单药治疗有一定疗效且耐受性良好，但不能产生持久的反应。

2.2 维奈托克联合治疗

2.2.1 维奈托克联合HMAs 体外实验表明HMAs可促进维奈托克诱导细胞凋亡［13］，同时维奈托克也能增强HMAs 的抗肿瘤活性［14］。另有研究也证实维奈托克联合HMAs 不仅可以扰乱三羧酸循环，破坏能量代谢机制，致干/祖细胞死亡，还能协同诱导线粒体凋亡通路，甚至降低MCL-1 水平［15］。由此可见，维奈托克与HMAs 在治疗上有协同作用的同时还能改善耐药情况。

一项Ib 期临床研究发现，维奈托克联合HMAs在初治HR-MDS患者中相比于维奈托克单药治疗具有更好的疗效［16］。WEI 等［17］在NCT02942290 研究中，共纳入了78 例初治HR-MDS 患者，ORR 提升为80%，中位OS 为28.2个月。对于在基线水平对红细胞和（或）血小板有输注依赖的患者，有46.5%治疗后脱离输血需要（定义为≥8 周不输血），可见该方案还可降低患者输血频率，提升生存质量。

在R/R HR-MDS 患者中，维奈托克联合HMAs作为一种挽救性治疗方案同样也显示出了较好的疗效。一项多中心的Ib 期临床试验将46 例R/R HR-MDS 分为维奈托克单药组以及与AZA 联合治疗组。观察发现，联合治疗组（ORR 为50%）的疗效明显优于单药组（ORR 为7%）；同时，联合治疗组（9 个月OS 为83%）的预后相较于单药组（6 个月OS为57%）表现出了明显的获益趋势［8］。DESIKAN等［18］也得到相似结果。综上所述，维奈托克联合HMAs 方案可能适合R/R HR-MDS 患者的治疗，且其疗效要明显优于单药，这为该类人群的临床治疗提供了更多的选择。

BALL 等［19］有一项研究报道，42 例接受维奈托克联合HMAs 治疗的初治和R/R HR-MDS 患者的ORR 为55%，治疗缓解组中位OS 较非缓解组明显延长，其中，HMAs 初治组表现出了更高的反应率（ORR 为73%）。该研究中59%的患者接受了allo-HSCT 治疗，其OS 与无复发生存期均明显延长。AZIZI 等［20］发起的研究收纳了20 例HR-MDS 患者接受维奈托克联合HMAs 的ORR 为75%，这一数据明显高于之前报道的仅单药使用HMAs 的研究结果。另一项回顾性分析也得到了类似的结果［21］。由此可见，使用维奈托克与HMAs 的联合治疗可以使患者获得更高的缓解率与更长的缓解持续时间，从而起到减轻肿瘤负荷的作用，这很可能提高了HR-MDS 患者进行骨髓移植的潜在可能性。

尽管维奈托克联合HMAs 的治疗方案在HRMDS 患者中有着较好的疗效，但同时也伴随了一系列治疗风险，以血液学不良反应为主。在上述研究中，最主要的不良反应为中性粒细胞减少症，还包括血小板减少症及贫血等。可见，该联合疗法仍具有较高的不良反应发生率，因此在治疗过程中加强预防和管理至关重要。此外，在多项研究中均未观察到肿瘤溶解综合征，这可能与维奈托克递增剂量给药模式及患者肿瘤负荷较小有关。

2.2.2 维奈托克联合低剂量阿糖胞苷 研究表明，维奈托克与阿糖胞苷联合治疗对于杀伤肿瘤细胞具有协同作用，其主要通过增加肿瘤细胞中DNA 损伤以及降低MCL-1 蛋白水平，这一作用机制甚至能使维奈托克在耐药细胞中再次起到促凋亡作用［22］。由于部分患者（如高龄、体能评分较差等）无法耐受强化化疗，这时低剂量阿糖胞苷就成为一种可选的治疗手段。一项研究显示维奈托克联合低剂量阿糖胞苷［给药剂量为20 mg/（m2·d）］在MDS 患者中也具有一定的疗效，且发生肿瘤溶解综合征的风险很低，但仍需要持续的随访和进一步的临床试验来确定该方案的长期效果［24］。

2.2.3 维奈托克联合其他靶向药物 维奈托克在血液系统疾病的单药研究中疗效有限。考虑到靶向药物多数具有较高的药物安全性，多靶点药物联合不失为一种可行的治疗策略，同样也是未来的热门研究方向。

Lapatinib 是一种ERBB2 酪氨酸激酶抑制剂。研究表明，与维奈托克联用时，促进肿瘤细胞凋亡，表明同时抑制BCL-2 与ERBB2 靶点可协同增强抗肿瘤作用［25］。在一项Ⅰb/2 期临床试验中，有11例IDH1 突变的患者入组接受了维奈托克与Ivosidenib（IDH1 抑制剂）的联合靶向治疗，其中MDS患者1 例，AML 患者10 例，ORR 为78%，其中43%的患者微小残留病灶阴性，发生的3 级以上不良反应事件包括肺部感染（78%）、发热性中性粒细胞减少症（33%）及肿瘤溶解综合征（11%）等［25］。表明维奈托克联合Ivosidenib 是一种耐受性良好的方案，其安全性与单药维奈托克和Ivosidenib相近。

目前，小分子抑制剂在血液系统疾病中主要用于AML，对于MDS 可选的靶向药物仍较少。但随着精准治疗理念的不断深入以及基因测序技术的持续发展，在不远的将来可能会有更多的小分子抑制剂应运而生，将会有更多的MDS 患者受益于靶向治疗。

2.2.4 维奈托克与allo-HSCT allo-HSCT 为HRMDS 患者提供了治愈可能，但仍存在移植相关死亡、移植后复发等不良结局。BALL 等［19］提出联合维奈托克可能会挽救HMAs 治疗失败的患者，并为其争取移植机会，且明显延长移植患者的中位OS 及RFS。另外，在移植前采用维奈托克联合降低强度的预处理方案（氟达拉滨和白消安）可能会增强抗白血病作用，从而降低移植后复发的风险［26］。

即使allo-HSCT 对MDS 患者疗效显著，但移植后较易复发仍然是需要面临的一个难题。一项前瞻性研究纳入20 例接受allo-HSCT 的高危AML/MDS 患者，用低剂量DEC 联合维奈托克进行维持治疗，该维持治疗方案明显降低了移植后复发率并使疾病得到长期控制，且没有增加移植物抗宿主病发生率。这表明高危AML/MDS 患者在allo-HSCT 后近3 个月引入低剂量DEC 联合维奈托克的维持治疗是有效且安全可耐受的［28］。

2.3 维奈托克耐药 有研究发现耐药细胞中MCL-1 和BCL-XL 水平升高，导致游离BIM 水平下降，从而影响BAK/BAX 激活，抑制细胞凋亡。靶向作用于MCL-1 和BCL-XL，耐药细胞可重获对维奈托克的敏感性，MCL-1 的基因敲除研究也证实了这一点［28］。除了直接抑制MCL-1 的表达外，也可以通过干扰MAPK、p53 和CDK9 等途径来间接下调MCL-1 表达。目前多项有关于MEK 抑制剂、E3泛素蛋白连接酶MDM2、CDK9 抑制剂与维奈托克联合治疗的临床前和临床研究正在进行中［29］。同时，MCL-1 抑制剂较BCL-XL 抑制剂不良反应率更低。所以，对于耐药患者使用维奈托克联合MCL-1 抑制剂治疗具有更好的临床价值。另有研究显示，维奈托克单药治疗更容易出现耐药，根据耐药机制不同，可选择相应的药物与维奈托克联合以降低耐药发生的可能性，常见的联合用药包括小分子激酶抑制剂、HMAs 以及抗CD20 单克隆抗体等［30］。

3 总结与展望

目前，HMAs 是HR-MDS 患者的标准治疗方案，然而其治疗缓解率偏低且多数患者无法长期受益，因此迫切需要一种新的治疗手段来改善预后。维奈托克单药治疗HR-MDS 的表现虽差强人意，但联合HMAs 或低剂量阿糖胞苷的疗效显著且不良反应在可接受范围内，已逐渐成为HR-MDS患者的新一线方案。尽管维奈托克联合方案有助于改善HR-MDS 疗效，但在临床应用中仍有诸多问题需要深入研究。例如如何降低联合方案在R/R HR-MDS 患者中的不良反应发生率，移植后维奈托克维持治疗的可行性以及联合方案对移植后复发患者的疗效。另外，维奈托克疗效特异性生物标志物的开发也是一个研究方向。总之，以维奈托克为基础的联合治疗方案仍有优化空间，以期探寻出既能在最大限度减轻治疗毒副作用的同时又能获得更高反应率并尽可能减少复发的治疗策略。