CyclinD1与恶性肿瘤关系的研究进展

王艳荣(综述)，张秋瓒(审校)

南开大学附属第四中心医院消化内科 (天津 300140)

细胞周期蛋白D1(CyclinD1)为细胞周期重要的正调控因子，在细胞周期关键限制点G1/S转换中起正性调节作用，在多种肿瘤的发生、发展过程中起重要作用。在肿瘤组织中，该基因扩增或表达水平增高，可促进肿瘤细胞增殖、DNA损伤修复和侵袭转移等，是一个重要的原癌基因[1-3]。现综述CyclinD1与肿瘤发生、发展的研究进展。

1 CyclinD1的结构及功能

CyclinD1广泛存在于真核细胞中，是高度保守的细胞周期家族蛋白，其全长约为15 kb，分子量约为36 KD，位于人类1lql3染色体上，编码含有295个氨基酸的蛋白，由5个外显子和4个内含子组成[4-5]。CyclinD1为细胞周期重要的正调控因子，可与细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase，CDKs)结合，在细胞周期关键限制点G1/S转换中起正性调节作用；同时，可与CDK4结合形成CyclinD1-CDK4复合物，起到控制CDK4对Rb蛋白磷酸化的作用，并可解除Rb对转录因子E2F的抑制效应，进而使游离的E2F进入核内结合一系列具有特殊序列的基因启动区，促进这些基因的转录，致细胞增殖失控而恶性化，在多种肿瘤的发生、发展过程中起着重要作用[6-10]。

2 CyclinD1与肿瘤的关系

在多种肿瘤细胞及组织中，如喉癌、脑胶质细胞瘤、胃癌、肝癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、胆管癌等，CyclinD1高表达提示CyclinD1可能与肿瘤细胞的生物学特性有关。

2.1 CyclinD1与消化系肿瘤的关系

Tang等[11]发现，甲状旁腺激素通过激活ERK1/2和JNK信号通路后上调ATF2磷酸化，可增加Cyclind1蛋白的表达，致使肝内胆管癌细胞由G2期尽早的进入M期，缩短细胞增殖周期，从而促进肝内胆管癌细胞的增殖。Fu等[12]发现，在肝细胞癌中，乙型肝炎病毒X蛋白(HBx)与miR-338-3p呈负相关，HBx可通过下调miR-338-3p蛋白通道表达进而下调CyclinD1蛋白的表达，加速细胞周期，促进肝细胞癌癌细胞的增殖。Ru[13]等发现，贲门胃底腺癌癌组织中CyclinD1的表达量显著高于邻近非癌组织，且高表达CyclinD1的患者中位生存时间为34个月，而低表达CyclinD1的患者中位生存时间为41个月。朱文景等[14]认为，CyclinD1的表达与TNM临床分期、分化程度、淋巴结转移、浸润深度有关，且胃癌患者HP感染与CyclinD1表达呈正相关。Li等[15]发现，在食管鳞状细胞癌中，STAT3和CyclinD1在癌组织中的表达明显高于癌旁组织，且STAT3和CyclinD1的高表达与食管鳞癌的恶性程度呈正相关。有学者指出，PAR-2可通过激活MAPK通路调节其下游的CyclinD1、c-fos等，进而促进食管癌癌细胞的增殖与侵袭[16-17]。Zhao等[18]发现，与癌旁组织相比，癌组织中AKAP95，CyclinE1和CyclinD1的表达均显著增加，且AKAP95，Cx43，CyclinE1和CyclinD1在食管鳞癌组织中的表达程度与癌组织的分化程度以及是否存在淋巴结转移无关。Qin等[19]发现，在结肠癌HT-29细胞系中CyclinD1表达增加，而CyclinD1的表达水平与结肠癌患者的预后呈负相关，STAT3参与CyclinD1表达的调控；在该细胞株中，5-FU可抑制STAT3的表达，进而降低CyclinD1的表达，从而降低结肠癌HT-29细胞增殖能力，促进细胞凋亡。Lin等[20]对癌症基因组图谱数据库的大规模分析指出，eIF6可正向调节p-AKT，MMP1，CyclinD1，Bcl2通路信号，进而调节结直肠癌癌细胞的增殖、侵袭的生物学行为，因此可将CyclinD作为直肠癌患者潜在的预后和治疗的靶向监测指标。胡佳莉等[21]发现，CyclinD1与结直肠癌组织学分级和淋巴结转移有关，但与性别、年龄、肿瘤部位、浸润深度无关，且CyclinD1与结直肠癌中CyclinD1、VEGF、EGFR 3个蛋白间无显著相关性。

2.2 CyclinD1与泌尿系肿瘤的关系

El-Gendi和Abu-Sheasha[22]指出，在尿路上皮性膀胱癌的检测中，CyclinD1蛋白表达增加仅在p63<35%时才有意义。Seiler等[23]指出，CyclinD1高表达是转移性膀胱癌的独立危险因素，而淋巴结转移中CyclinD1的高表达量与化疗预后呈正相关，但在原发性膀胱癌中CyclinD1的表达量对化疗预后的预测无意义。

2.3 CyclinD1与神经系肿瘤的关系

王晓舟等[24]的研究证实，CyclinD1与高级别脑胶质瘤的发生密切相关，且该蛋白可作为判断恶性胶质瘤的标记物之一，同时推测CyclinD1和增殖细胞核抗原在促进胶质瘤的发生发展过程中存在协同作用。Liang等[25]指出，PAX3可能是通过直接与β-连环蛋白相互作用和通过改变与Wnt信号通路相关的重要分子的表达来抑制细胞的凋亡，包括-catenin，Myc，VEGF，CyclinD1，MMP7和Wnt1，促进神经胶质瘤生长和发育，且PAX3的表达量与神经胶质瘤的预后呈负相关性。

2.3 CyclinD1与妇科肿瘤的关系

Wang等[26]发现，β-catenin与国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)的分期存在正相关关系，在FIGOⅢ期及Ⅳ期患者癌组织中β-catenin的表达量高于Ⅰ 期和Ⅱ期的患者；而CyclinD1与FIGO分期无关，但与卵巢浆液细胞癌患者的生存周期呈负相关。Shirali等[27]发现，腺苷通过Cdk4/CyclinD1通路介导的途径诱导细胞周期停滞在G0/G1期，进而抑制OVCAR-3细胞增殖。Gu等[28]发现，BM-MSCs通过释放miR-1180，导致Wnt信传导及其下游组分的激活，即Wnt5a，β-连环蛋白，c-Myc和CyclinD1通路，增强卵巢癌的化疗耐药性，且癌组织过度表达的miR-1180与卵巢癌患者的长期存活预后不良有关。

2.4 CyclinD1与其他肿瘤的关系

Koseoglu等[29]指出，基底细胞癌的发生与CyclinD1蛋白的过度表达有密切的关系，对其发生起着重要的促进作用。Zhang等[30]提出，CyclinD1过度表达与晚期喉癌(鳞状细胞癌)有关，92例喉鳞状细胞癌中有60例样本过度表达CyclinD1，52例样本过度表达Ki-67，CyclinD1及Ki-67，CyclinD1过度表达与性别、年龄、癌症的级别、组织分化、解剖位置等无关。Yu等[3]发现，在人乳腺癌中，CyclinD1可通过Dicer micro RNA介导癌细胞的增殖和迁移的生物学行为。Sun等[31]发现，CyclinD1通过激活CDK4/6通路进而调节MCF7和MB231细胞等增殖，这与其作为细胞周期起始蛋白的功能无关。Marampon等[2]发现，CyclinD1被沉默后可使癌细胞停滞于G1期，从而减少培养基上集落形成，进而减少癌细胞的迁移、侵袭以及体内新血管生成，且CyclinD1蛋白表达减少可影响DNA双链断裂修复的NHEJ和HR通路，从而增加RT诱导的DNA损伤，显著增加前列腺癌细胞的放疗敏感性。Li等[32]发现，在体外培养的人骨肉瘤MNNG/HOS、U2OS和MG63细胞增殖速度显著降低，大部分细胞停滞于S期，因此推测精氨酸甲基转移酶1可通过pGSK3β/β-catenin/CyclinD1信号传导通路影响MNNG/HOS、U2OS和MG63细胞的增殖。Liao等[33]发现，在肺癌A549细胞株中，CyclinD1促细胞增殖的作用受AKT/Gsk-3β通路调节，双氢青蒿素可通过抑制p-AKT或p-GSK-3β的表达进而起到抑制癌细胞增殖的作用。Zeng等[34]发现，CyclinD1的表达水平与结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤患者的生存周期无关。

3 问题与展望

CyclinD1为细胞周期相关蛋白，其表达量的异常与多种肿瘤相关，在肿瘤的发生发展中扮演着重要角色。但对CyclinD1的研究目前还存在不少问题，特别是CyclinD1与部分肿瘤相关基因的相互作用机制并不明确，其与肿瘤转移及预后的相关性还有待进一步研究，且关于化疗药物通过CyclinD1通路对肿瘤细胞的生物学行为的抑制机制还有待更进一步的探索。相信随着这些问题的不断解决,利用CyclinD1作为靶点的基因治疗策略将会更加成熟，人类对CyclinD1在肿瘤中的相关研究也将上升到一个新的水平。