妊娠期妇女用药风险评估案例分析

杨智，易燕桃，蒙晓彤

随着社会生活的不断发展，人们对妇幼健康水平的要求也在不断提高，而妊娠期妇女的安全用药是关系母婴健康的重中之重，需要得到临床的广泛重视［1］。妊娠造成了很多母体的生理变化，其药动学特性比其他任何时间都复杂，如何保证妊娠过程中用药安全，避免药物对胎儿产生不良影响及结局，是目前医务人员和患者非常关注的问题。有相关研究表明［2］，人类出生缺陷中至少2%~3%可能是由药物引起的。基于此，本研究选取本院2018~2019年5个较为典型的妊娠期妇女用药咨询案例进行分析，并对案例进行用药风险评估。

1 妊娠期用药风险评估参考依据

1.1 五字母系统（five-letter system）

本院参考美国FDA的风险评估方法，对2018~2019年5个妊娠期妇女案例进行分析。根据FDA动物实验和临床用药经验对胎儿致畸相关的影响，制定的妊娠期药物安全等级（五字母系统），将药品安全性分为A、B、C、D和X类5类［3］。

1.2 妊娠和哺乳期最终原则（pregnancy and lactation labeling rule，PLLR）

参考FDA公布的PLLR原则［4］进行案例分析。PLLR提供了详细的用药信息，用于评估妊娠、哺乳和胎儿的受益风险，并于2015年6月30日正式执行。

1.3 药物在母体和胎儿的药动学特点

根据药物在母体和胎儿的药动学特点进行分析：药物是否能够通过胎盘屏障，主要受药物的脂溶性、解离度、分子量、药物蛋白结合率等理化性质影响。部分药物用于妊娠期妇女时能通过胎盘屏障影响胎儿的发育。如分子量＜600的药物容易通过胎盘，分子量≥1000的药物则难以通过［5］。

1.4 妊娠期妇女服用药物的胎龄

根据妊娠期妇女服用药物的胎龄分析：妊娠的周数（即胎龄）不同，药物对胎儿的不良反应也不同。只有正确判断服用药物时的胎龄，才能更好地进行用药分析与评估。

1.5 参考资料

本院参考的资料，发现药品说明书通常缺乏关于妊娠期妇女用药的标注，即使个别说明书进行了标注，其内容也不够明确。因此参考依据一般来源于药品说明书、临床用药须知以及应用较多的权威书籍［6-9］。

2 用药风险评估与分析

2.1 案例1

孕妇27岁，平素月经规则，诊断：孕6周+2天，抑郁症。患者自诉：末次月经是2018年3月4日，有服用劳拉西泮片和马来酸氟伏沙明片3年用药史；2018年4月17日发现怀孕，当时已停药1个月。患者咨询临床药师：孕期服用劳拉西泮片和马来酸氟伏沙明片对胚胎的影响。

药师分析：患者4月17日主诉停药1个月，是孕1周+6天左右停药。此时为妊娠早期，为不敏感期。此时期药物对孕体的发育毒性影响是“全或无”［10］，“全”表现为胚胎早期死亡导致流产；“无”则为胚胎继续发育，不出现异常。服用的劳拉西泮在FDA五字母系统归为D级，但无证据表明本类药物与胎儿致畸有相关性［10］；氟伏沙明在FDA五字母系统归为C级，且大多数研究并未发现此类药物与主要新生儿畸形增加之间的关系。

药师建议：孕妇无需过分焦虑，可继续妊娠，若出现流产症状，不要强行进行保胎。但由于在停用抗抑郁药物后，抑郁症复发率很高，若出现病情复发或妊娠期并发症时，建议孕妇到专科就诊。

后续追踪：该孕妇孕期未再服用抗抑郁药物，在本院正常产检，在预产期内顺产1名健康女婴。

2.2 案例2

孕妇24岁，平素月经规则，诊断：孕5周+3天。患者自诉：末次月经时间为2018年6月18日；2018年7月3日同房后服用左炔诺孕酮片紧急避孕，按照左炔诺孕酮片（规格0.75mg/片）的药品使用说明书用药，房事后72h内服第1片，隔12h后服第2片；2018年7月25日发现怀孕。患者咨询临床药师：服用紧急避孕药左炔诺孕酮片对胚胎有无影响，以及此胚胎能否保留。

药师分析：左炔诺孕酮片在FDA五字母系统归为X级，虽然属于妊娠期禁用级药物，但是患者服药时间在精子与卵子尚未结合或者刚刚结合的阶段，胚胎尚未到达器官发育的阶段，且有研究表明［11］，左炔诺孕酮紧急避孕失败不会增加胎儿先天性畸形、妊娠期并发症和不良妊娠结局的风险，也不影响后代的体格和智力发育。《紧急避孕药国际协作组的指南》（Emergency contraceptive pills：medical and service delivery guidelines）［12］中指出，目前尚无任何证据表明紧急避孕失败会给胎儿带来不利影响，不管是选择继续妊娠还是流产，均无须针对紧急避孕药的影响做出任何举措。

药师建议：告知患者不用过分焦虑，可继续妊娠，但应定时进行产检。

后续追踪：该孕妇在本院正常产检并在预产期内剖宫产1名健康男婴。

2.3 案例3

孕妇26岁，平素月经规则，诊断：孕6周+5天。患者自诉：末次月经时间为2019年2月8日；3月13日曾服用依托考昔片、奥美拉唑肠溶胶囊和泼尼松龙片3种药物；3月20日发现怀孕，患者咨询药师妊娠期服用以上几种药物是否影响胚胎发育。

药师分析：3月13日按末次月经第1天进行推算是孕第37天，孕37天（停经后28~70天）属于胚胎期，也是致畸敏感期，该阶段主要评估药物致畸风险［13］。①依托考昔与其他已知可抑制前列腺素合成的药物一样，可引起动脉导管提前闭合，到目前为止未有证据表明其在人体中有致畸性。②奥美拉唑根据现有资料，妊娠前3个月应用本品与主要畸形风险的增高没有关联性，结合多个前瞻性研究，此类药品不会带来主要畸形的风险。③泼尼松龙：妊娠前3个月接受皮质激素全身用药治疗时，无需终止妊娠或进行侵入诊断，此类药品在人体中暂无有力证据证明会导致畸胎。

药师建议：鉴于查找的资料，孕妇此前服用的3种药物的致畸性风险不大，建议定期孕检，对胎儿进行详细检测。

后续追踪：该孕妇后期由于个人原因放弃继续妊娠。

2.4 案例4

孕妇32岁，平素月经规则。患者自诉：末次月经2018年2月6日；2月底至3月1日曾因感冒静脉滴注利巴韦林注射液，口服酚麻美敏口服液、克拉霉素片，共用药3天；4月2日月经推迟28天，查孕结果显示阳性。因此，来咨询所服用的药品是否对胎儿有影响。

药师分析：4月2日按末次月经第1天进行推算是孕第58天，属于胚胎期，也是致畸的敏感期。在孕妇服用的3个药品中，利巴韦林在FDA五字母系统归为X级，对胎儿有致畸或明显毒性作用。一项来自美国关于利巴韦林的妊娠登记处数据［14］，收集了2003~2016年妊娠期妇女接触利巴韦林的情况，结果显示85例直接接触利巴韦林药物的妇女中，有7例妇女产下的婴儿存在身体缺陷；95例间接利巴韦林药物暴露的妇女中，有4例妇女产下的婴儿存在身体缺陷。酚麻美敏口服液为复方制剂，含对乙酰氨基酚、右美沙芬、氯苯那敏、伪麻黄碱等组份，其中对乙酰氨基酚、氯苯那敏对于孕妇使用是安全的。右美沙芬在FDA五字母系统归为C级，资料显示本品在妊娠期使用被认为是安全的，未发现先天性畸形发生率的增加或出现其他不良妊娠结果［13］；伪麻黄碱的致畸风险目前未有明确的定论。国内个别指南则提到酚麻美敏混悬液禁用于孕妇［15］，结合上述资料笔者认为偶然服用酚麻美敏混悬液无须终止妊娠。克拉霉素在FDA五字母系统归为C级，一项关于克拉霉素妊娠结果的资料显示克拉霉素与胎儿致畸性没有相关性［16］。

药师建议：告知孕妇用药评估风险，胚胎期是胚胎大多数器官分化、发育、形成的阶段，最易受药物影响而发生严重畸形，患者用药期间处于胚胎器官致畸最敏感时期，其所用的药物利巴韦林有致畸风险。让该孕妇慎重考虑是否继续妊娠。

后续跟踪：该孕妇慎重考虑后在医生建议下放弃继续妊娠。

2.5 案例5

孕妇29岁，平素月经规则，孕39周，因不规则腹痛2h入院。医嘱静脉推注地西泮注射液用于镇静，医师提出疑问：地西泮说明书禁用于分娩前及分娩，但《妇产科学》［10］却推荐本品用药。

药师分析：地西泮在FDA五字母系统归为D级，根据《马丁代尔药物大典》［17］，地西泮禁用于妊娠妇女的原因有以下几点：①在一项对妊娠前3个月使用苯二氮䓬类药物且婴儿安全出生的荟萃分析中，多项队列研究的混合数据并未显示本类药物的使用与单独严重畸形或唇裂之间存在关联。②在妊娠后3个月和分娩时使用苯二氮䓬类药物可能与某些婴儿出现在新生儿戒断综合征或婴儿肌肉松弛综合征有关。③一项1979例在妊娠早期及401例在妊娠晚期暴露于苯二氮䓬类药物和/或催眠药扎来普隆、唑吡坦、佐匹克隆产妇产下婴儿的研究中，婴儿早产和低体重风险升高，暴露组婴儿口裂风险虽然并没有增高，但存在幽门狭窄和小肠闭锁相关风险。但是，地西泮用于妊娠妇女可存在以下情况［10］：妊娠高血压、前置胎盘、异常分娩（子宫收缩乏力）、异常分娩（胎位异常）。

药师建议：患者孕39周，使用地西泮时需要对其用药风险进行评估，充分权衡用药与不用药的风险与获益；同时要告知医生做好知情同意书签名，完善超说明书用药备案。

3 讨论

妊娠期用药风险评估参考资料较多，各有利弊。FDA五字母系统虽然能将各药物进行分类，便于查询与识别，但是该系统只提供了药物安全性等级，未有效地传递妊娠期及潜在备孕男女的用药风险信息。同时，五字母系统在用药剂量或时机方面并没有提供任何信息，也没有说明不同安全等级之间在风险方面存在怎样的差异，且更新不够及时。PLLR原则要求说明书或标签中关于妊娠、哺乳期和生殖潜能这3项应采用叙述性的语言进行说明，提供更加细化的风险信息，但由于药品说明书更新需要时间，个别药品未能具备上述信息。药物在母体和胎儿的药动学过程，是妊娠期用药安全的理论基础和研究方向，但由于偏于生理学知识，也是用药案例分析最易忽略的因素之一。

笔者认为掌握服用药物的胎龄是用药风险评估最重要的原因之一。孕周从末次月经第1日开始计算，通常比排卵或受精时间提前2周［18］，一般可以分为以下4个阶段：①胚胎早期：受精后2周内或月经周期的14~28天。受精后1周内，受精卵尚未种植于子宫内膜，一般不受母体用药的影响；受精后8~14天内，受精卵刚种植于子宫内膜，胚层尚未分化或分化程度不高，以细胞分裂为主，对药物高度敏感，极易受到药物的损伤，故胚胎或不受药物的影响或胚胎因药物损伤而死亡。②胚胎期：受精后3~8周或月经周期的28~70天，是大多数器官分化、发育、形成的阶段，最易受药物影响，发生严重畸形。③胎儿期：分2个阶段，一是孕12~16周，仍有一些结构和器官未完全形成，会造成某些畸形（如腭、生殖器）；二是孕17~36周，主要表现为功能异常及出生后不良。④足月：孕37周~分娩时，神经系统在整个妊娠期间持续分化发育，药物对神经系统影响可以一直存在，还表现为分娩期用药对即将出生的新生儿有无影响。

临床药师对妊娠期妇女用药风险判断时，要从三方面来评估：①要评估用药时间的危险性，即要明确胎龄，对应胚胎或胎儿的发育期合理选择药物。②评估药物本身的危险性，可通过查阅药品说明书、FDA五字母系统、用药指南等资料。③综合危险性评价，结合患者自身情况、合并疾病等因素，提供合理的用药建议。目前，在妊娠期应用较多的权威书籍有《孕期和哺乳期用药指南》（Drugs During Pregnancy and Lactation）［13］、《妊娠期与哺乳期用药》（Drugs in Pregnancy and Lactation）［18］等，查阅较为方便，实用性强。妊娠合并其他疾病（如合并高血压、癫痫、糖尿病等），可参照国内外妊娠期合并症用药指南及循证医学，筛选对胎儿致畸风险较低的药物，指导临床实践用药。数据库可选择MICROMEDEX和TOXNET，涵盖内容广、数据权威可靠，是国内外医学、药学工作者常用的数据库。与此同时，临床药师在回答患者的问题时，要注意恰当的说话及措辞，懂得防范医疗风险。

随着临床药师的专业化，患者咨询药师的次数不断增多，对临床药师的信赖度越来越高，这也促使临床药师不断提高自身的专业水平。妊娠期妇女是一类特殊人群，在该类人群进行用药咨询时，要对其进行全面综合危险性评价，分析用药风险点并与其进行用药风险沟通，向患者提出有证据支持的专业建议。