非小细胞肺癌患者的免疫检查点抑制剂及其相关性肺炎

陈慧颖 窦鹏挥 文丽波 王尊宪

1 佳木斯大学附属第一医院，黑龙江省佳木斯市 154000； 2 齐齐哈尔医学院生理学教研室

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，也是主要的死亡原因之一，它的5年生存率不到20%[1]。组织学上，肺癌可区别为非小细胞肺癌(NSCLC)与小细胞肺癌(SCLC)；其中，NSCLC约占所有肺癌总数的85%[2]。在过去，传统的肺癌处理方式是手术切除和放化疗。随着医学技术的进步，靶向治疗已经显著改善了NSCLC的治疗进展，但不可避免的，绝大多数患者会出现获得性耐药和疾病复发。在过去十几年，免疫检查点抑制剂(ICIs)通过调节肿瘤的免疫系统，由于其有效性和较小的副作用，而被广泛应用于肺癌的治疗，这提供了前所未有的临床疗效。然而，在临床中面临的免疫相关不良事件(IrAEs)导致只有少数患者能从ICI治疗中获益。IrAEs是由ICIs破坏免疫稳态平衡，损害自身抗原及自身组织造成的[3]。结肠、肝脏、垂体、甲状腺和皮肤等器官或组织都可发生irAEs。相比之下，免疫相关性肺炎(IRP)较不常见，但由于其较高的停药率和死亡率，仍需重点关注。因此，需要更好地了解ICIs的工作原理，快速识别irAEs，才能及早规避更严重的并发症，下面进行相关介绍。

1 免疫检查点抑制剂的作用机理

在人体内，具有免疫调节功能的T细胞可以通过抗原呈递细胞(APC)呈递的表面主要组织相容性复合体(MHC)，来识别肿瘤细胞表达的肿瘤特异性抗原[4]。T细胞表面的蛋白与肿瘤细胞表面的特异抗体结合，会使肿瘤细胞逃避免疫系统的杀伤，这被称为免疫逃逸。基于此，ICIs受到人们关注，它主要是通过调节肿瘤细胞周围的免疫微环境，激活体内免疫细胞的活性，从而达到对抗肿瘤的目的。根据细胞表面的免疫阻断点不同，可将现有的ICIs分为CTLA-4抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂。

CTLA-4是一种T细胞表面的糖蛋白，与CD28受体一起调控T细胞。早在1995年，Krummel等人[5]通过小鼠的脾脏培养的T细胞已经证明，CTLA-4和CD28竞争性与CD80/CD86受体结合，负性调节T细胞，并直接调节T细胞的抑制功能，这促进了癌细胞的存活。后来的研究确定了 CTLA4 介导的免疫抑制的其他机制，包括 T 细胞分化的负调节和调节性 T 细胞的参与[6]。因而，可通过CD80/CD86和CD28恢复共刺激信号来抑制CTLA-4。

PD-1是一种免疫检查点受体，它表达于活化的T细胞、B细胞和巨噬细胞表面，在免疫系统中主要起着重要的抑制作用，通过减弱自身免疫和促进自我耐受，阻止T细胞活化[7]。这种受体可选择性地与PD-1/PD-2两种配体结合，当PD-1与PD-L1结合时，会产生抑制作用，使得肿瘤细胞不能被破坏[8]。PD-1/PD-L1通路在肿瘤细胞免疫逃逸过程当中起重要作用。

近年来，随着医学研究的不断深入，ICIs作为一种新型药物被不断开发，例如帕博利珠单抗、度伐利尤单抗、阿特珠单抗等已被FAD批准用于不同类型的实体肿瘤，特别是对于NSCLC，改变了治疗前景。

2 免疫相关不良事件

IrAEs是由免疫检查点封锁产生的炎性副作用，通常情况下，发生在ICIs治疗的前3个月内,也有一些患者是在停药1年后才发生irAEs。几乎所有器官都可能受到irAEs的影响，目前其发生机制尚不明确，也有研究表明，新抗原的形成、肿瘤微环境的改变、适应性免疫反应对此可能起着重要作用。与PD-1抑制剂不同，含CTLA-4的抑制剂发生irAEs与所用药物剂量有关。研究表明，使用PD-1抑制剂的患者有10%～15%会发生irAEs，且比使用CTLA-4抑制剂的发生率高2倍[9]。当联合使用CTLA-4/PD-1抑制剂治疗时发生率更高，可达55%[10]。因此，对irAEs的评估和管理必不可少，下面介绍的是发生在肺部的免疫相关性肺炎。

3 免疫相关性肺炎

3.1 IRP的机制 肺癌患者在接受ICIs治疗时，特别容易发生免疫相关性肺损伤，经常表现为更严重的IRP。目前有学者已经提出，IRP的发生可能有以下原因：(1)现存原发病变的肿瘤负荷，限制了肺组织对外源性的应激反应和损伤的耐受性；(2)由于大部分患者有吸烟史及潜在的肺部疾病；(3)既往接受过胸部放射治疗；具体关联的细节仍在持续研究当中。在Cho等人[11]的研究中表明，患有肺气肿的患者发生IRP的概率更高，但并没有统计学意义。一些研究表明，IRP的患者经支气管肺泡灌洗后发现其淋巴细胞升高，且富含CD4+T淋巴细胞/CD 8+T淋巴细胞[12]。Naqash等人[13]在个案分析中指出，IRP的产生大概与炎症细胞因子水平的升高有关。不仅如此，在进行一项大规模筛查时发现，IRP的患者在治疗前会表现出血清CD74抗体水平升高。这只是部分人的观点，仍需要通过更多的试验来验证这些机制。

3.2 IRP的危险因素 根据不良事件的评分系统，可根据IRP的症状和体征对其进行分级，1级为无临床症状，有影像学改变；2级为有轻度的咳嗽或呼吸困难并伴随影像学改变；3级为不会立即危及生命；4级为必要进行紧急医疗救治，且有危及生命的症状；5级为所有与呼吸系统相关症状造成的死亡。有3%～5%的患者被报道发生IRP，3级以上的为0.8%～1.4%[14]。一些研究已经表明， IRP的发生似乎与接受ICIs治疗的药物类别、双药联合或联合化疗有关。已有证据指出联合使用ICI比单独接受ICI更早发生 IRP。且接受双重治疗后，若发生IRP往往更严重，恢复期更较长。其他潜在的危险因素，如自身免疫性疾病、纤维化性肺疾病和其他慢性炎症性疾病呼吸道疾病的意义尚不明确。

3.3 IRP的临床表现 IRP的常见临床表现为呼吸困难，而咳嗽、发热或胸痛则不常见，偶尔会发生乏氧甚至是危及生命的呼吸衰竭，但有约1/3的患者没有任何症状，只有影像学改变。组织性肺炎被认为是IRP中最常见的类型，无论采用哪种治疗方式。在已发表的案例中，有57%～72%的患者被报道为此类型[15]。在影像学上显现为迁移性磨玻璃影或外周肺组织变浑浊或散布在支气管周围。它类似于肿瘤进展的表现，也可能类似于毛细支气管炎，表现为在小叶上多个<1cm的结节[11]。非特异性间质性肺炎是第二常见的IRP，在影像学上表现为双侧对称的磨玻璃阴影，以基底部为主。过敏性肺炎是IRP中极为罕见的一种，影像学表现为斑片状或弥漫性双侧磨玻璃影，以上叶为主；这与弥漫性间质性肺炎的表现类似，所以初期诊断中应注意辨别。除了在影像学上鉴别以外，还可以通过支气管肺泡灌洗对不明原因的肺损伤进行早期评估，排除其他诊断。

3.4 IRP的临床管理 在2017年，欧洲医学肿瘤学会(ESMO)首次发布了免疫毒性治疗管理指南，随后，美国临床肿瘤学会(ASCO)等也陆续出版了irAE管理指南。在2021年的CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南，关于肺毒性的篇幅中指出糖皮质激素仍是目前主要的治疗手段，而且采取缓慢减量的原则，需要使用4周以上，以防止irAEs的复发。接受糖皮质激素治疗的患者症状会在72h内得到改善[16]。长期使用糖皮质激素还应注意其副作用，如应激性高血糖、高血压、骨质疏松及胃肠道疾病。

对IRP的治疗和其严重等级有关。3、4级患者应考虑暂缓使用ICIs并住院治疗。目前还没有临床数据来指导糖皮质激素的剂量和持续使用时间。基于英夫利西单抗用于治疗ICIs相关性结肠炎的成功案例，也将它用于糖皮质激素难治性IRP，对此，目前并没有循证的标准，疗效仍有待进一步验证。用白细胞介素-6托珠单抗治疗糖皮质激素难治性IRP也在一些案例中被提出；对初始利用糖皮质激素治疗失败的患者，也可以考虑静脉注射免疫球蛋白；但这些缺乏有效的循证医学证据，因此还需要大量的临床试验来证明这些治疗方案确切的可行性。

4 讨论

肺癌是导致癌症相关死亡中最常见的病因，每年全世界约有160万人死于肺癌[17]。作为最常见亚种的非小细胞肺癌，约80%的患者在被诊断时已发展到晚期。免疫检查点作为肿瘤治疗时可识别的可变靶点，是肺癌治疗领域继靶向治疗后最新的突破。由于免疫检查点抑制剂(ICIs)的疾速发展，它可以显著延长患者的生存时间，这使得单纯化疗和靶向治疗在晚期肺癌的治疗中正逐渐失去了青睐。

ICIs应用得广泛，相应的副作用也不可避免。从病理学的角度说，药物诱导免疫系统的过度激活，导致正常组织受损，即形成了免疫相关性不良反应[18]。几乎所有器官都能够受到irAEs，并且已有很多关于皮疹、腹泻、甲状腺炎、结肠炎、垂体炎、肝功能检查升高的报道。然而一般情况下irAEs是多系统伴随发作，非小细胞肺癌在这方面并没有过多的表述，关于此仍需要探索其临床模式和生存影响。

目前免疫相关性肺炎被认为是 ICIs相关毒性中最具临床意义和潜在致命性的疾病之一,其发生与肿瘤类型、药物剂量无关。也发现在NSCLC中，使用ICIs治疗的患者发生IRP的概率比其他肿瘤高。所以，深入了解IRP，才能及早诊断，对充分的临床管理很重要。Suzuki等人[19]通过一项前瞻性试验指出，现有的研究数据与临床实际并不相符，在临床中，使用PD-L1单药治疗的患者IRP的患病率更高。也有研究表明二者比例相当，这可能与临床实际中患者的年龄、基础疾病和配合程度有关。关于IRP的诊断可以尝试采用多学科诊疗模式，在避免误诊的同时为患者提供最合理的治疗方案。统计表明约10%的患者可以通过糖皮质激素得到缓解，也有少数患者会在感染时再次复发IRP[20]，并且在临床上，很多患者使用糖皮质激素的周期都远大于现有指南推荐的4～6周；可见，仍需要更全面有效的治疗方案，才能避免IRP给NSCLC患者在使用ICI治疗时带来的不便。

随着免疫检查点抑制剂在临床中的广泛使用，免疫相关不良事件也随之而来，即使目前严重irAEs的发生率较低，它的数量在显著增加，因此临床医生需要更好地掌握irAEs的机制，才能更好地帮助患者。此外，ICIs在临床应用中仍存在一些问题有待解决，如缺乏预测疗效的有效生物标志物。关于IRP的潜在机制、最佳免疫抑制药物疗法、治疗剂量和持续时间并未有明确的定义。或许在未来，可以发现更多预测性标志物、免疫检查点及其相关的抑制剂机制，研究出新药物，不断延长NSCLC患者的生存期。