超声评估癌症患者PICC相关性血栓的研究进展

蔡苗苗，徐佳怡，吕 璇，水丽敏，陈丽波*

(1.吉林大学中日联谊医院 超声医学科，吉林 长春130033;2.吉林大学公共卫生学院 放射医学2018级)

临床常采用经外周置入中心静脉导管(PICC)建立静脉通路，作为一种长期静脉化疗导管在癌症患者中得到广泛应用，避免了反复穿刺带来的痛苦，病人在接受治疗时的耐受性提高。PICC多采用seldinger穿刺法，由导丝将静脉导管经外周静脉引入上腔静脉或锁骨下静脉。研究发现置管患者极易发生导管相关性血栓(CRT)，这不仅会缩短导管使用时间，增加非计划拔管率，严重者可致肺栓塞的发生，是临床不容忽视的最常见的非感染性并发症[1-4]。CRT是由于导管在外周静脉内走行、肢体活动、导管尖端移位直接引起血管内膜机械损伤以及患者自身疾病状态等多种因素作用，使所在的血管内壁或导管附壁形成血凝块，属于静脉血栓栓塞症的一种特殊类型[5-6]。多普勒超声检查可以准确评估CRT的有无及进展，为患者的后续治疗提供指导意义。

1 癌症患者PICC相关性血栓的分类及临床特点

1.1 导管相关性血栓的分类

PICC常引起上肢静脉血栓形成，根据累及静脉的范围分为浅静脉血栓(SVT)和深静脉血栓(DVT)。根据超声发现血栓形成的具体位置可将导管相关性血栓分为3种：(1)血管附壁血栓，即附着在目标静脉壁上的血栓；(2)导管周围鞘，即仅黏附在导管表面的血栓；(3)混合性血栓，即带有导管黏附袖状血栓的静脉壁血栓[7-8]。根据有无临床表现可将CRT分为有症状血栓及无症状血栓，无症状血栓可被视为PICC置管后的应激结果。值得注意的是导管相关性血栓可发生在单条或多条静脉内，最常受累的是锁骨下静脉[9]。

1.2 导管相关性血栓的临床特点

一项前瞻性研究[10]发现使用PICC而不是CVC的深静脉血栓发生率更高，这可能与上肢静脉相对于颈内静脉、锁骨下静脉管径较小有关。近期有研究发现PICC会使D-二聚体增高，导致并发下肢深静脉血栓的风险增加4倍[11]。以往关于PICC相关性血栓发病机制的研究多从Virchow三要素进行分析。目前认为CRT是由多种因素和途径引起的，包括血栓形成的外源性和内源性途径。导管作为血管内异物，直接激活XII因子，由XIIa因子引发血栓被认为是血栓形成的外源性途径。由于血管壁损伤和化疗药物引起的血管内皮损伤，暴露的血小板组织因子和VIIa因子形成复合物，激活凝血系统并最终导致血栓形成，这是参与PICC相关上肢静脉血栓的内源性通路。

Itkin[12]等进行的一项临床试验表明超过75%的置管病人通过超声检查发现血栓，临床上大多数CRT是无症状的。Chen[13]等研究发现CRT在肺癌患者中的发生率为7.35%，由于此研究只评估了症状性CRT，因此可能低估了其在肺癌患者中的实际发生率。及时发现无症状血栓并采取积极治疗有着更加重要的临床意义，一项基于多普勒超声检查的前瞻性研究表明在PICC置入后每周定期进行多普勒筛查可以减少症状性血栓的发生[14]。

2 癌症患者CRT形成的危险因素

2.1 患者相关因素

癌症患者由于疾病进展可导致血液处于高凝状态，导管相关性血栓往往是多个危险因素叠加的结果。研究表明年龄>60岁、BMI>25 kg/m2、糖尿病和使用氟尿嘧啶或依托泊苷化疗的晚期癌症患者是CRT的独立危险因素，非O血型、甘油三酯水平高与血栓形成显著相关[9，15-16]。与之前研究结果不同的是有学者发现BMI>25 kg/m2会影响血栓发生率，但不是独立危险因素[17]。Haddad[18]等进行的病例对照研究证明非O血型不是导管相关性血栓形成的危险因素，所以血型与CRT的关系有待进一步研究。一项纵向观察性研究发现[19]采用ECOG 系统评价体力状态(PS)，评分越高的患者体内平衡越差，越容易并发静脉血栓。

2.2 导管相关因素

导管直径是血栓形成的危险因素，研究证明[17，20]导管外径与静脉内径比值>45% 的患者发生CRT的可能性要高13倍。因此在置管前对目标静脉进行超声评估可有效降低置管后血栓发生率。因导管位置不当会增加血栓形成风险，置管后需常规拍胸片确定导管尖端位置。研究表明[5]导管尖端位于上腔静脉中下1/3或腔静脉与右心房交界处是最佳位置，尖端位于SVC的上1/3在可接受范围。若出现导管尖端错位则需重新定位。PICC作为一种在实施过程中存在风险的介入性手术，必须正确使用肝素和氯化钠溶液进行冲封管维护。

2.3 操作相关因素

Laursen[21]等人的荟萃分析证实了与“盲法”穿刺相比，超声实时引导下的静脉穿刺血栓发生率更低。研究者对发生导管相关性血栓的癌症患者进行分析发现置管静脉的选择与血栓形成有关，静脉深度大于1.07 cm或小于0.57 cm时血栓发生率较高。因贵要静脉管径粗、静脉瓣少，是PICC置入的首选静脉，其次是肱静脉[22-24]。Bonizzoli[10]等的研究结果支持这一观点，并且进一步发现多数血栓事件发生在插入后的第二周，左侧贵要静脉血栓的发生率明显高于右侧。由专业人员进行PICC操作可降低血栓发生的风险，延长导管留置时间。建议操作者应具有2 年以上的静脉通路经验和在静脉穿刺中心护理方面的能力，通过观察、协助手术后至少连续三次成功置入导管[25]。

3 超声在导管相关性静脉血栓评价中的应用进展

3.1 超声对CRT的诊断价值

超声检查不仅能及时快速发现血栓，还能评价PICC管位置及走行情况，监测治疗效果。首选加压超声联合彩色多普勒于置管处沿静脉走行追踪至近心端，正常置管后可见导管在血管内呈现出规整的平行线样高回声，切面呈套环征。PICC相关性上肢静脉血栓的诊断标准为:①管腔内可见实性回声，静脉管腔不能被探头压瘪；②血管频谱异常，随呼吸运动无变化或挤压肢体远侧血流不增加；③血栓慢性期管腔内出现强回声纤维条索,管壁增厚,管径变窄。对于难以做出准确诊断的微小血栓，可对比检查双侧上肢静脉血流频谱变化情况。

结合超声图像表现，将导管相关性血栓栓塞程度分为5级[26-27]:Ⅰ级:狭窄的血管横断面在1%-30%之间，以孤立型小团块低回声为主；Ⅱ级:血管横断面狭窄31%-50%，在静脉腔内可见单处或多处血栓形成，彩色多普勒示血流较通畅；Ⅲ级:血管横截面积狭窄51%-70%，CDFI示血流中存在涡流；Ⅳ级:血管横断面狭窄71%-99%，静脉内可见大片状血栓融合，仅见部分血流信号；Ⅴ级：静脉闭塞，无血流信号通过。通过对接受PICC置管的肿瘤患者进行研究发现在导管相关性血栓中以Ⅰ、Ⅱ级为主，占88.89%[28]。等级越高，静脉栓塞程度越严重，所以超声监测实现CRT的早期诊断尤为重要。

3.2 超声新技术

对于临床怀疑PICC相关性血栓但常规超声不能确诊的患者可进一步行超声造影(CEUS)检查。CEUS是一项新型无创性微循环血管造影技术，无须担忧因按压力度不当致栓子发生脱落的风险。CEUS依据管腔内出现造影剂充盈缺损(伴或不伴微泡流动速度减慢)的灌注特征可明确血栓形成的部位。PICC导管与外周静脉同步造影对发现管周血栓有极大优势，若导管周边存在充盈缺损，而管腔内造影剂信号逐步增强且静脉内微泡流动迅速，则可准确诊断为附管血栓[29]。除此之外，CEUS在各种血管疾病的介入疗效评估中获得了理想效果。

由于D-二聚体检测的特异性较低，人们广泛寻找静脉血栓栓塞的替代或附加生物标志物。Knut[30]等研究发现，血栓形成患者和健康人血浆中几种促炎介质的水平有显著差异：MMP-8(基质金属蛋白酶-8)、HGF(肝细胞生长因子)、P-选择素和VCAM-1(血管细胞黏附分子-1)。虽然已经开发了许多生物标志物，但可溶性P-选择素具有更高的特异性，可作为静脉血栓分子成像的靶点。

活体器官声学特性差异较小，超声图像质量受到对比度差的限制，超声微泡(MBs)造影剂的开发和使用极大地弥补了这一不足。靶向超声微泡系统可以反映病变组织在分子基础方面的变化，其在血栓诊断与治疗方面的应用成为当代研究的热点。Alina[31]等发现一种新型用于静脉血栓超声分子成像的功能化载体褐藻糖胶MBs。与阴离子羧甲基化右旋糖酐MBs相比，褐藻糖胶MBs在静脉切应力下与人活化血小板表达的P-选择素特异性结合，能够靶向血栓。此外，研究者首次观察到定位于血栓中的褐藻糖胶MBs可被破坏性脉冲破坏，这表明抗栓或纤溶药物可以被掺入褐藻糖胶MBs中，这些超声破裂的靶向MBs可以在血栓部位局部输送药物，在提高溶栓效率的同时减少出血并发症，是一种新的有前途的治疗系统[32]。

目前，国际上有学者首次将双配体修饰的纳米粒子(nanoparticles，NPs)用于血栓双模式分子成像，利用多巴胺包埋两个同时结合活化血小板上整合素αⅡbβ3和P-选择素的多肽，以增强纳米颗粒对血栓的靶向性。不仅在高血流切应力下有利于NPs与血栓的特异性和稳定性结合以实现血栓的早期诊断，而且在血栓形成的中晚期，由于P-选择素的持续高表达和血小板滚动速度的降低更有利于NPs与血栓的结合[33]。另一方面，这些纳米粒子具有同时包裹溶栓药物的潜力，为诊疗一体化提供了一种新的方法。

4 问题与展望

PICC的临床应用在接受化疗的癌症人群中越来越受欢迎，但是不同研究报告的 PICC 相关静脉血栓的发生率存在显著差异，这可能与缺乏高质量的前瞻性随机研究和样本量较小有关。癌症患者置管后静脉血栓的发生率是否与恶性肿瘤的种类、部位、分期等因素有关的研究甚少，未来可增加样本量进一步深入研究。对于存在非常严重的肢体症状，不能耐受探头按压或者存在血管畸形的患者，推荐使用CEUS检查。超声造影不仅可以诊断PICC置管术后管周及管内血栓情况，还可以显示侧支血管形成情况，但无法判断侧支血管是否为新生血管。随着分子影像学的发展，靶向超声微泡不仅在血栓的早期诊断中发挥着独特优势，而且提供了一种新的治疗途径。未来应通过改进微泡化学组成及性能以延长微泡在靶器官中停留的时间，从而提髙其在溶栓治疗窗上的操作时间。