急性肾损伤相关生物标志物的临床研究进展

1 评估肾小球滤过功能标志物

1.1 肌酐

肌酐是目前临床上常用的检测肾功能的指标，但由于GFR下降至正常的50%以下时Cre才显著升高[2]，Cre升高并超过正常范围时，肾小球滤过率已明显受损，表明已发生肾实质损害[3]。并且肌酐受多种因素影响，使用血肌酐作为肾功能判断标准可能会延迟AKI的识别[4]。

1.2 尿素

尿素是蛋白质在体内代谢的产物，主要经过肾脏排出体外，可用于评估肾小球滤过功能。但尿素浓度受很多肾外因素的影响[5]。因此，尿素作为评估肾脏功能的标志物之一，其准确性和敏感性均欠佳。

1.3 胱抑素C(Cys C)

Cys C作为一种肾小球滤过的生物标记，是一种大小为13 kDa的低分子量蛋白质。Cys C被认为是血清肌酐评估GFR的潜在替代方法。Cys C无组织学特异性，在机体内产生恒定，不受年龄、性别、饮食和肌肉容积等因素的影响[6]。当肾小球滤过功能损害越大，Cys C的升高越显著，因此对预测急性肾损伤的发生具有较高准确度[7]。Shlipak等人的研究提供了证据表明使用Cys C可以改善估算的肾小球滤过率(eGFR)在风险分类中的作用，基于Cys C测量的eGFR方程可用于检测增加的不良结果风险，而基于肌酐的eGFR计算未检测到这些风险[8]。

1.4 β2-微球蛋白

β2-微球蛋白于1964年首次在患有Wilson病或镉中毒的受试者的尿液中发现。它是一种分子量为100的氨基酸蛋白质，分子量相对较小(11,800 Da)[9]。有研究评估了β2-微球蛋白作为新型生物标志物是否可以改善中高危患者的急性肾损伤风险预测。实验数据表明β2-微球蛋白在预测包括肾功能衰竭在内的预后方面，β2-微球蛋白相比血清肌酐对于评估GFR具有优势[10]。

1.5 不对称二甲基精氨酸(ADMA)和对称二甲基精氨酸(SDMA)

ADMA参与肾脏纤维化的病理过程[11]。McDermott提供的证据表明，SDMA主要通过肾脏排泄消除，而ADMA主要通过代谢消除。来自Kielstein等人的荟萃分析证实SDMA是肾功能的内源性标志，通过肌酐或菊粉清除率评估，血浆SDMA水平与肾小球滤过率高度相关[12]。有证据表明，肾脏状态可能直接影响ADMA水平[13]。但体内ADMA和SDMA水平升高是否受其他因素影响以及在急性肾损伤患者中的敏感度还需进一步研究。

1.6 成纤维细胞生长因子-23(FGF-23)

FGF-23是由骨细胞释放的有效磷酸激素，与调节体内磷酸盐和维生素D平衡密切相关，在30名AKI患者参与的研究中发现，即使在调整年龄和血清肌酐等差异后，入组的患者FGF-23水平升高与更高的死亡风险或需要肾脏替代治疗相关[14]。

2 评估肾小管功能的生物标志物

2.1 血清视黄醇结合蛋白(RBP)

RBP是一种小分子量蛋白质，正常人中尿RBP水平极低。有研究证明RBP是敏感的反映肾脏近曲小管损伤的指标[15]。在Bagshaw的研究中指出，发现与非AKI对照组相比，AKI患者的尿RBP显著增加。然而，RBP水平无法区分肾前性 AKI 和急性肾小管坏死引起的AKI[16]。

2.2 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)

NGAL是最近被密切关注的可评估早期肾脏损伤和肾功能预后的标志物之一。在临床研究中确定NGAL是在急性肾损伤后短期内即可发生变化的指标之一，在AKI早期，NGAL蛋白即可高表达于增殖和再生的肾小管上皮细胞，提示其处于修复过程中。在AKI患者中，尿液或血浆中NGAL的浓度以与肾脏损害程度成比例的依赖性方式迅速升高。尿NGAL主要来源于远端肾单位，由于近端肾小管损伤而无法重吸收，以致尿液中NGAL浓度增加。血浆NGAL来源于受损的肾脏以及肾外器官，在AKI患者中NGAL浓度先于血浆肌酐浓度升高[17]。

2.3 肾损伤分子-1(KIM-1)

KIM-1是一种1型跨膜糖蛋白，其基因或蛋白在健康的肾脏或尿液中无法检测到，但在缺血或毒性损伤后去分化的近端小管细胞的顶端膜中以很高的水平迅速表达[18]。KIM-1水平与肾小球滤过率下降和肾脏损害显著相关[19]。KIM-1升高会在肾损伤后数小时内发生，这种生物标志物的潜在优势包括其对缺血性肾损伤的明显特异性以及快速测定的可用性。

2.4 白细胞介素-18(IL-18)

IL-18是一种促炎细胞因子，可以作为免疫调节剂，与许多自身免疫性疾病、缺血性心肌病、代谢紊乱、脓毒血症等多种疾病相关[20]。IL-18可参与肾损伤和修复过程[21]。一项研究通过分析来自3个国家的11项研究的数据，得出结论为尿液IL-18有望作为预测急性肾损伤的生物标志物，但只有中等的诊断价值[22]。但对于肾小管损伤，IL-18尿浓度的增加发生得相对较快，在最初的6小时内观察到尿液浓度增加，峰值出现在12～18小时之间[23]。

2.5 N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)

NAG不能被肾小球滤过，只能通过肾小管排出。肾小管细胞受损时，尿中NAG水平升高[24]。在一项研究中，对入住ICU的1084名成人危重病患者评估了在重症监护室入院时测量的NAG在急性肾损伤检测和预后预测方面的应用。虽然NAG在反映肾小管损伤方面很敏感，但其对急性肾损伤的特异性有限[25]。

2.6 尿调节蛋白(Uromodulin)

尿调节蛋白主要由肾小管髓袢升支上皮细胞合成[26]。在Dominik Steubl的研究中，对426名个体进行评估得出结论，当肾功能的常规生物标志物(均为肾小球滤过的标志)仍在正常范围内时，它可以识别慢性肾病的早期阶段[27]。

2.7 肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)

L-FABP是一种14 kDa蛋白，在正常及患病的肾脏中均可表达，主要用于调节脂肪酸的代谢和细胞内的运输[28]。目前尚不清楚尿液中的L-FABP是否可以比传统的临床可用标志物更准确地预测败血症引起的AKI的严重程度[29]。Doi等人对145例在重症监护病房入院时被诊断为急性肾损伤的感染性休克患者进行了分析。非存活者的尿L-FABP水平明显高于存活者[30]。

3 结论

在ICU中，AKI往往有着高发生率以及严重不良后果，能否及时诊治该疾病对于患者预后具有重要意义。而肌酐、尿素作为目前主要的用于评估肾脏功能的指标，对于AKI的诊断具有滞后性，且受到多种因素影响。因此为了更早地识别肾脏损伤、判断损伤严重程度和评估预后，肾脏损伤生物学标志物研究显著增加。目前已知的一些新型标志物对于早期诊断、评估预后等均有各自优缺点。而越来越多的研究发现联合多种标志物能够明显提高早期肾功能监测的灵敏性及特异性。但尚需要大样本量的研究进行完善，形成标准体系以便临床医师更加及时准确地对AKI患者做出临床决策。