非特异性肺通气功能障碍的研究进展*

胡应雪 综述，黄志文 审校

(三峡大学附属仁和医院呼吸内科，湖北 宜昌 443001)

肺功能检查在我国已有70多年的历史，目前在临床应用中越来越普遍，成为各级医院呼吸内科和其他科室最基本的检查项目之一。肺功能检查常用于辅助诊断慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管哮喘、肺纤维化等多种疾病，对疾病的诊断、治疗与预后有很好的评价与指导意义。尽管肺功能检查非常重要，但在临床应用中仍然存在一些问题，如部分肺功能诊断指标存在争议。非特异性肺通气功能障碍(NSPF)概念的提出，引起了大家对NSPF的重视，但NSPF特点、机制及临床意义仍不完全明确。

1 肺功能检查现状

肺功能检查在内科疾病的诊断和鉴别诊断中有重要作用。LI等[1]研究发现，通过肺功能检查能够更好地发现COPD患者病理生理改变。在最近的关于新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的研究中发现，在出院COVID-19患者中，弥散性肺功能损害是最常见的肺功能异常，其次是限制性通气功能障碍，二者均与COVID-19的严重程度呈正相关[2]。在外科手术患者方面，肺功能检查是术前进行手术评估和麻醉风险评估的重要手段之一。CAVAYAS等[3]研究认为，肺功能检查在外科手术前具有至关重要的评估作用。

有学者在关于肺功能检查的临床研究中指出，我国肺功能检查在不同等级医院严重失衡，几乎没有基层卫生机构开展肺功能检查，接近90.0%的二级医院未开展肺弥散功能检查，75.0%的二级医院无法进行气道反应性测定[4]。有研究发现，只有8.3%的COPD患者曾经检测过肺功能[5]。有研究通过横断面调查方法和前瞻性对照方法对湖南省肺功能检查现状进行研究时发现，培训组肺功能检查相关知识掌握情况明显优于对照组，且报告单A级(质量等级)比例高于对照组(75.0%vs.37.9%，P<0.05)，不及格比例明显低于对照组(0vs.14.6%，P<0.05)[6]。同时该研究显示，一级医院肺功能仪配备率为1.6%(2/129)，使用率为100.0%(2/2)；二级医院肺功能仪配备率为39.0%(105/269)，使用率为91.4%(96/105)；三级医院肺功能仪配备率为100.0%(62/62)，使用率为93.5%(58/62)[6]。其中，肺功能仪配备率低的主要原因是设备较昂贵和报销比例较低，使用率低的主要原因是医护人员缺乏相关知识培训及产生的经济效益较低。

目前，全国呼吸学科在院士的主导下正在推行呼吸与危重症医学科(PCCM)标准化建设工作，肺功能检查是PCCM建设必备内容之一。随着各级主管部门和医院自身的重视，肺功能仪的配备率和使用率将逐步提高。

2 存在争议的肺功能诊断指标

2.1第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%) FEV1%主要用于判断有无阻塞性通气功能障碍。该指标在诊断老年COPD时有很高的准确性，但无法用于单纯肺功能及其他通气功能障碍的诊断。混合性通气功能障碍患者FEV1水平会降低，受阻塞和限制的影响，FEV1%不能准确评价患者阻塞的严重程度。因此，近年来许多学者对第3秒钟用力呼气容积(FEV3)、第6秒钟用力呼气容积(FEV6)和校正的FEV1等指标进行了研究和推广。

2.2FEV1/用力肺活量(FVC) FEV1/FVC存在早期诊断时灵敏度低等问题，且COPD患者的异质性意味着治疗建议和算法应考虑到患者的临床特征和需求的灵活性。美国胸科协会与欧洲呼吸协会(ATS/ERS)[7]在2005年的肺功能评估标准中建议采用健康人群高限(ULN)和健康人群低限(LLN)数值。尽管理论上LLN和ULN的科学性最高，但建立正常预计值要选择无高危因素、无症状的健康人做参考。流行病学调查显示，无高危因素、无症状的健康人的气道阻塞并不少见，因此按照流行病学调查标准，LLN将减小，ULN将增大，这会导致临床运用的误差更大[8]。1988年建立的肺功能正常预计值公式推算出，FEV1/FVC大于或等于92%时为正常[9]。ATS在2017年建议采用LLN或Z值(实测值与正常预计值的差值与标准差的倍数)取代占正常预计值的某个百分率作为异常阈值[10]。以Z值相对预测值(Z=0)大小展示线性量表，可直观表现严重程度，其中值得注意的是，当接近LLN值时应慎重且结合临床考虑而不能一刀切。

3 NSPF

3.1NSPF的产生 肺功能检查最初是为了客观量化患者的呼吸困难症状，包括肺通气和肺换气功能检查2个部分，其可衡量含有氧气的空气进入肺泡及含有二氧化碳的废气从肺泡排出过程，常用的分析指标有肺泡通气量、时间肺活量、最大通气量等。肺换气功能检查也是衡量肺泡与肺毛细血管血液之间的气体交换过程的指标[11]。临床上以肺通气功能障碍较多见，常分为阻塞性通气功能障碍、限制性通气功能障碍与混合性通气功能障碍。但进一步研究发现，临床上存在1种不属于以上3种类型的通气功能异常，即FEV1或FVC水平下降，或二者同时下降，而FEV1/FVC在正常范围内，但肺总量(TLC)水平正常的模式，并将其命名为NSPF。FEV1/FVC、TLC水平正常，FVC水平下降时，不属于限制性通气功能障碍；FEV1/FVC、TLC水平正常，FEV1水平下降时，不属于阻塞性通气功能障碍。

3.2NSPF的研究进展 20世纪70年代，CADE等[12]发现了NSPF，OLIVE等[13]在无症状哮喘患者的研究中对NSPF的机制进行了初探，认为NSPF患者在呼气早期存在气道收缩、部分气道关闭，而其他肺气道无异常。随后ATS/ERS工作组也开始广泛关注并对NSPF的概念进行定义[14]。2009年，HYATT等[15]从包含80 929项测试结果的数据库中发现，气道高反应性和肥胖常见于NSPF患者中，其中肥胖女性NSPF患者较易产生气道高反应性，其FEV1水平轻微下降；NSPF与吸烟无明显相关性。该研究对40例受试者进行重复测压，其中17例的测试结果始终是非特异性的，其余23例中6例为正常通气，11例为阻塞性通气功能障碍，3例为阻塞性通气功能障碍与正常通气并存，3例为限制性通气功能障碍；58%的受试者至少有1次表现出NSPF变化。同时，该研究确定了2组受试者，其中A组(68例)为有呼吸道疾病证据的受试者，包括气道高反应性和慢性肺部疾病，如COPD和肺大疱等；B组(32例)均为无呼吸疾病证据的受试者。对A组进行研究发现，由于气道通气受限程度不同的影响，通气受限大的气道在用力呼气时会关闭，这些封闭气道不再对FVC有贡献，而成为残气量(RV)增加的一部分，剩余的气道会正常排空气体，FEV1与FVC成比例降低，最大呼气流量容积曲线斜率平移，斜率与FEV1/FVC一致，因此FEV1/FVC在正常范围内[16]，而流量和容积按比例减少[17]。A组可能是继发性改变，如支气管炎症、支气管收缩或黏液的积聚，受累气道包括大、中、小气道[18]。B组很难用一个统一机制来解释，肥胖可能由于负重而限制胸部的扩张[19]，可能还有呼吸肌无力和胸壁结构异常。

2011年，IYER等[20]采用多变量logistic回归模型对在1990—2005年1 284例NSPF患者进行了6个月以上的1次或多次随访，结果显示，NSPF是一种独特而稳定的表现，大约2/3的患者在随访测试中继续表现出这种情况。2014年，CHEVALIER-BIDAUD等[21]进一步评估和分析了HYATT等[15]的研究内容，在2007—2012年的临床数据库中通过肺活量测定和体积描记法评估肺功能，在剔除不合格患者后发现，12 775例患者中，诊断为NSPF的仅有841例(6.6%，95%CI：6.2%～7.0%)，与疾病的关联度从高到低的依次为：哮喘(12.6%)、COPD(8.6%)、支扩(12.8%)、结节病(10.7%)、间质性肺炎(4.0%)、肺动脉高压(8.9%)和双侧肺移植治疗后的囊性纤维化(36.0%)。其中，哮喘患者体重指数最高，46%哮喘患者为肥胖。后续的研究发现，绝大多数NSPF患者(70.0%，95%CI：64.0%～77.0%)显示了一个稳定模式。另外，一部分NSPF患者为限制性模式(9.0%，95%CI：5.0%～13.0%)，其中3/4为间质性肺疾病，1/4为结节病；一部分为阻塞性模式(21.0%，95%CI：15.0%～27.0%)，其中大约1/4为哮喘，3/4为COPD或肺气肿。与HYATT等[15]研究结果相比，各项比例均降低。有研究发现，NSPF与呼气早期小气道的塌陷有关[22]，而与正常缓慢吸气肺活量(SVC)相关的深吸气的支气管收缩作用似乎无关[23]，因此，STNESCU[24]建议将NSPF称为小气道阻塞综合征(SAOS)。因缓慢呼气时RV减小，将FEV1/SVC作为诊断标准时，NSPF将减少50%左右[13]。在SVC超过FVC的情况下，SVC所增加的体积几乎是没有功能意义的，因为其很少在安静呼吸时被利用，且在有阻塞性通气功能障碍的患者运动时可能也未被利用[25]。

近几年，周德训等[26]研究了NSPF与SAOS的关系，结果显示，SAOS组和NSPF组用力呼出75%肺活量时的瞬间呼气流量(FEF75%)和最大呼气中期流量(MMEF)水平比较，差异无统计学意义(P>0.05),NSPF患者影像学表现提示存在严重的肺部病变和无肺部疾病。有研究指出，NSPF患者年龄和吸烟指数偏大，年龄和吸烟可能对其气道阻塞的形成产生影响，但肥胖影响有限，肥胖对NSPF的影响可能是通过减少FEV1、FEF75%和MMEF而起作用[27]。崔佳等[28]研究了2003年1月1日至2012年12月31日北京某医院同一台肺功能机中全套肺功能的数据，结果显示，NSPF发生率为18.68%，其中FEV1、FVC均降低的比例最高；NSPF组小气道指标平均值小于预计值的80%，介于健康组和阻塞组之间，RV/TLC显著高于正常组，提示可能有气体潴留，为小气道功能障碍；TLC虽在正常范围内，但明显低于健康组和阻塞组，提示可能有通气受限；NSPF组MMEF占预计值百分比与限制组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

4 小结及展望

综上所述，尽管国内外各种肺功能指南和倡议[29-30]一直强调，对肺功能检查应予以规范和重视，但我国肺功能检查的普及率仍非常低，且全国各地分布出现严重的不均，其可能与设备较昂贵和缺乏相关知识培训有关。而且，部分肺功能诊断评价指标存在争议。目前，国内外关于NSPF的报道较很少见，已有的一些研究已认识到NSPF可持续存在，并发现NSPF可能与小气道、肥胖、气道高反应性等有关，但各种研究结果不完全一致。国内外数据有差异性，且总体样本量偏少，其特点和机制仍不明确。

随着对肺功能研究的进一步深入，可能还会发现更合理的肺功能参数，或其他特殊类型的肺功能障碍表现形式。在今后的临床工作中，应特别重视NSPF的存在，其对疾病的诊断、治疗与预后的意义仍需要进一步探讨。