《医学微生物学》变更为《医学微生物与微生态学》的探讨*

吴仲文 郭晓奎 唐 立 袁杰力 郑鹏远 黄志华 李兰娟

《医学微生物学》是重要的医学教育专业基础课之一。该课程长期以来对于医学生在单一微生物的分离培养鉴定、临床诊断方面学习培训起到重要作用。

20世纪末～21世纪初，医学研究的重大发现之一是微生态学。研究发现，人体存在数百万亿(1014)计的微生物群，10倍于人体体细胞，并与机体共存形成了微生态系统[1-2]。微生态系统对机体全生命周期的免疫、营养、代谢、感染、生物性相关疾病的发生发展以及防控起重要作用[3]。随着对微生态学的深入研究，发现微生态系中群体微生物对机体多系统构成了影响，涉及学科如儿科、妇产科、皮肤、口腔、肝病、消化、呼吸、神经、精神卫生等。因此，国际上微生物学专家已经达成共识，人体微生物组将是继人类基因组计划之后的又一个生命研究的重要领域[4]。

1 微生物学与医学微生物学

微生物学是生命科学的一个重要组成部分。微生物学主要研究微生物的基本结构、代谢、功能、遗传变异及其与人体、动物、植物及自然界的相互关系。医学微生物学侧重研究与人体疾病有关的致病微生物的生物学特性，致病机理，机体的感染免疫，感染性疾病的检测方法及防治措施。人类发展史是抗击疾病维护健康的历史，微生物学发展历史事实上与医学微生物学发展史是契合的。

微生物认识的经验阶段：早在我国宋朝，刘真人提出“肺痨是由小虫引起”，16世纪，意大利人Fracastoro认为“传染病”可在人群间相互传染，传染方式包括接触传染、空气传染、媒介传染三种方式。这是人们凭感性对致病微生物的认知推测，属于经验性的[5]3。

微生物认识的实验阶段：1676年，荷兰人Antony Van Leeuwenhoek用自制的世界上第一台显微镜，放大300倍数观察了牙垢、痰、粪便、污水等自然物标本，首次观察到了各种不同形态的微生物，证实了自然界存在微生物，为微生物学的发展奠定了实验基础。随后，法国科学家Louis Pasteur 通过著名的“S形曲颈瓶”实验发现了有机物的发酵是由酵母菌引起，杂菌污染则导致了酒味变酸，由此开创了细菌生理学时代。19世纪德国医生Robert Koch 创立了Koch 法则(Koch's postulate)，发明了固体培养基，创建了细菌染色与实验性动物感染的方法，对微生物病原体鉴定起到了重要的指导作用，开创了细菌研究的黄金时代，促进了病原微生物学研究的发展[5]4。

微生物认识的现代阶段：随着研究手段如分子生物学技术、基因探针技术、免疫荧光技术、单克隆抗体技术、单细胞测序技术等的应用，人类从细胞水平深入到分子水平，对微生物结构与功能有了深入的认识，为病原体致病机制的研究及所致疾病的防治提供了技术保障。同时，也为快速认知新出现(emerging)和再现(re-emerging)传染病病原体、发病机制研究、治疗药物的研发、疫苗的生产提供了技术支撑。我国新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)的发现与防控就是一个典型的例证，也为国际COVID-19的防控提供了中国经验与方案[6]。

在人类发展史的长河中，不同时期、不同地域曾流行过各种传染病，曾严重威胁人类的生存和社会发展。人类文明进步，科学技术尤其是医药科技的发展，经典的传染病得到有效控制，如1979年全球消灭天花，基本消灭了人间鼠疫，我国消除了脊髓灰质炎、麻风病、疟疾等传染病，乙肝及丙肝均得到了有效控制。但也出现了一些新的感染性疾病如人类免疫缺陷病毒/获得性免疫缺陷综合征(human immunodificiency virus/acquired immunodeficiency syndrome， HIV/AIDS)、埃博拉病毒病、汉坦病毒肺综合征及严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)、寨卡病毒病，等等。尽管这些感染性疾病病原体来源不明，其自然宿主尚未全部明了，但有研究表明，这些病原体可能来源于密闭的以前未曾与人类接触过的原始森林深处等。

这些对人而言是病原体的微生物，在其自然宿主可能属于正常携带，并不致病，但当其宿主转换后，则可能引起疾病。例如，非洲灵长类动物是猴免疫缺陷病毒 (simian immunodeficiency virus, SIV)的宿主，非洲的猴子感染SIV不会发生AIDS，但是如将SIV感染亚洲猕猴就可发生AIDS。推测人类AIDS的发生也与此方式有关[7]。同样，在自然疫源地的节肢动物体内长期存在着细菌(包括螺旋体、立克次体)及病毒等，并不致其发生疾病，而且还可能对宿主的生产发育和繁衍有益[8]30。微生物均有一定的宿主微生态特异性，当发生宿主转换时，则可导致疾病的发生。又如，1976年发现的埃博拉病毒，研究确定果蝠是其储存宿主，果蝠存在病毒，但不发病，埃博拉病毒跨物种传播(即宿主转换)后，可出现严重的埃博拉病毒病[9]。因此，研究埃博拉病毒与果蝠的微生态-免疫特性，对人类防治埃博拉病毒病具有重大意义。

事实上，相比自然界微生物的种类数量，目前致人体宿主疾病的微生物是很少的，约100余种，而人体拥有的细菌种类就达1 500多种，其微生物量达1014个菌落形成单位(colony-forming unit,CFU)，这些微生物包括病毒、细菌、真菌等，且伴随人体整个生命周期[2]。这些微生物栖居于人体并与人体处于共生状态，这些微生物又称为正常菌群或原籍菌群(autochthonous flora)。正常菌群具有宿主特异性，甚至是宿主生境特异性。原籍菌群在其固有生境不致病，但离开其固有生境，转移到外生境时，是可以致病的，这称之为条件致病菌，如大肠杆菌引起尿路感染。

微生物的致病性是相对于不同的宿主而言的，在其原生境，与宿主处于共生或互生的，是健康携带的。当其离开原宿主生境，到达非特异性宿主时，需要适应环境，耐受生物拮抗和免疫屏障，才能存在发展，否则可演变成病原微生物，产生过度的免疫反应，甚至免疫风暴，产生病理损伤，甚至死亡。所以研究新发现与再现的传染病病原体时，需要应用微生态学的理论，去分析研究这个病原微生物固有的一些生态特性，包括其与固有宿主的遗传免疫特性。感染具有浓厚的生态学特性。

微生态学(microecology)就是这样一门研究正常微生物群与其宿主相互关系的学科[8]2。

2 微生物学与微生态学

德国Volker Rush 于1977年首次提出微生态学(microecology)一词。我国学者康白教授将其定义为“研究正常微生物群与其宿主相互关系的生命学科分支”。正常微生物群则是微生物与其宿主在共同的历史进化过程中形成的生态结构(ecosystem)，这个生态结构是微生物与其宏宿主共同组成的生态系。

微生态学作为一门独立学科，其发展历史大约40余年。但其起源与实验微生物学是同步的。康白教授[8]3将其分为四期。

微生态研究的启蒙时期：起源于1676年荷兰学者Leeuwenhoek首次用显微镜观察发现细菌，其观察的是原始生境(如粪便、痰、牙垢等)中的各种微生物。随后Robert Koch建立了以琼脂为基础的固体培养基，进行细菌纯培养，发现了大量致病微生物。但事实证明，目前人体99%的细菌无法培养，这是因为这些微生物在其自然生境中是共栖(commensalism)和互生(mutualism)的，其生长有着固有的能量交换、营养互助和氧化还原电势的需求等互助关系，纯培养对这些细菌的分离是无能为力的。英国Alexander Fleming在污染的血平板上发现了青霉素的产生菌——青霉菌，说明了混合培养的优势，这是一种微生态现象。

微生态研究的停滞时期(1920年～1940年)：瘟疫的流行对世界造成了巨大威胁，尤其是战争促进了瘟疫的蔓延。其促使科学家去寻找致病微生物，在Koch 法则的引导下，大部分传染病病原体被发现，有助于传染病的有效控制，由此人们也总是“谈菌色变”，认为细菌都是有害的，加之方法学的缺陷，如不能做厌氧培养，在需氧培养条件下，肠道大量厌氧细菌不能存活培养，诸如此类，冲击了对正常菌群的研究。

微生态研究的转折时期(1945年～1970年)：抗生素的问世，在传染病防治中有着辉煌的功绩，但也看到了光辉下的阴影——抗生素扰乱正常菌群，引起微生态失衡，条件致病菌致二重感染，甚至死亡，引起了学者们对正常微生物群与微生态失衡的关注，这对微生态学的发展有极大促进作用。1943年～1945年，无菌-悉生动物成功饲养，对后续正常微生物群的生理作用、营养作用、生物拮抗及免疫调节作用研究提供了有效的研究工具。

微生态研究的现在时期：厌氧培养技术、免疫学技术、分子生物学技术、特定基因敲除动物的培育、宏基因测序、单细胞测序技术、转录组学、代谢组学、蛋白质学、生物信息学技术、整合组学技术等理论的发展，促进了微生态学的长足发展。目前的研究认为，人体微生态是人体一个不可缺少的器官，并与人体营养、代谢、免疫、生物拮抗等有密切的关系，人体的诸多包括细菌感染、代谢性疾病、精神类疾病、免疫性疾病等的发生及防治与人体微生态有关[10-11]，例如，复发性艰难梭菌感染的粪便菌群移植有效治疗，肠道菌群可以影响细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)治疗肿瘤的效果等[12]。除了人体基因组外，微生态系统是人体的第二基因组，人体微生物组与人体基因组组成了一个超级体(superorganism)。2005年以来，发达国家开展了多项人体微生物组计划，包括美国国立卫生研究院启动人体微生物组计划(human microbiome project,HMP)[13]，日本人体元基因组项目，欧盟致力于建立人肠道微生物基因与人体健康和疾病的关系研究的人类肠道宏基因组学计划(metagenomics of the human intestinal tract，MetaHIT)。2016年，美国再次启动国家微生物组计划(national microbiome initiative，NMI)，该计划支持跨学科研究，解决不同生态系统微生物的基本问题；开发平台技术，对不同生态系统中微生物组的认识以及知识的积累，并提高微生物数据的访问；通过公民科学、公众参与，扩大微生物的影响力[14]。中国也于2007年实施了肠道微生态研究的“973计划”，近年更被列入了国家重点研发计划的内容中。人体微生态研究得到了空前发展。

3 医学微生物学与微生态学融合发展的必要性

科学技术促进了医药卫生事业的发展，先进的医疗技术方法，如抗生素、免疫抑制剂、放化疗、器官移植、免疫靶向等各种医疗手段得到了广泛应用，使得各种危重患者的生命得以延长，免疫容忍性患者增多，这是目前医疗领域的一个特点。广谱抗生素的应用仍难以有效控制细菌感染，相反，感染相关的病死率更高了。就美国而言，每年约有30万患者死于脓毒血症。引起感染的“病原菌”大多是常见的，在正常人并不会引起感染的正常菌群成员。这是现代感染性疾病的一大特点。微生物繁殖快，进化也很快，其一天的变化相当于人类一千年的进化。抗生素(包括畜牧用抗生素)的滥用直接破坏了微生态，并导致了耐药菌株的产生与流行。正如世界卫生组织报告所称“药物失去作用的速度与科学家发现新药的速度差不多”，这是现代医学面临的一个巨大挑战。

感染病的防治已成为本世纪的重大课题。微生态学理论可能会为这一令感染界棘手难题的解释、解决提供理论与实践指导。

微生态学是由我国率先提出的一门传统医学理念和现代微生物学相结合的新学科，它以新理念、新视角、新技术深刻地影响医学教育，将疾病与健康深度融合，对医学教育观念的转变和新医科建设起重要作用。虽然目前已将微生态学的部分内容作为医学重要基础写入了最新版《医学微生物学》教材中，但是知识的系统性和内容的深度与广度均明显不足，难以适应《关于加快医学教育创新发展的指导意见》中的关于“以新医科统领医学教育创新”的新要求，即对医学专业建设体系中重要的教材建设提出理念内容、方法技术、标准评价的新要求，能体现“大健康”理念和新科技革命内涵，强力推进医科与多学科深度交叉融合。

因此，迫切需要将微生态学内容融入医学生的医学微生物学的基础教育之中，以加强和拓展医学生对微生物的视角，因此建议将《医学微生物学》更名为《医学微生物与微生态学》。在我国医学课程设置中将《医学微生物学》变更为《医学微生物与微生态学》可使医学生更全面认识微生物，特别是微生物在自然状态下对其不同宿主(包括人体)的作用和影响，同时，既认识到微生物有害的一个方面，也认识到微生物有益的一个方面。使医学生能够树立正确的微生物生态观与整体观，助力卓越医生教育培养。建议将目前《医学微生物学》课程增加为2个学分，32个学时，主要讲授微生态学基本概念、基本理论和技术，微生物组对机体健康和疾病的影响和以微生物组为靶标的诊断、治疗和预防策略。