核素心肌显像在冠状动脉慢性完全闭塞临床诊疗中的应用价值

马兴鸿 汪蕾 方纬

(中国医学科学院阜外医院核医学科，北京 100037)

冠状动脉慢性完全闭塞(chronic total occlusion，CTO)是指冠状动脉血管直径100%阻塞，TIMI血流分级为0级，并持续时间至少3个月。在接受冠状动脉造影的患者中，CTO存在的概率为10%～25%[1-2]。CTO病变患者多数有症状且预后不良[3]。在以往的临床实践中，CTO多采用冠状动脉旁路移植术或药物治疗，而经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)则因成功率低、并发症发生率高而较少进行[4]。近年来随着CTO病变PCI治疗策略的改善，操作设备的进步以及操作人员经验的积累，CTO病变的PCI成功率从50%～70%提升至90%[5]。虽然多数观察性研究认为CTO患者接受PCI治疗较药物治疗预后更好[6-7]，但在大型随机对照试验中并未得到证实[8-10]，因此CTO患者的治疗策略仍存在争议。《2018 ESC/EATS心肌血运重建指南》[11]指出，CTO患者心绞痛药物治疗无效或闭塞血管区域存在大范围心肌缺血时可考虑进行PCI，其推荐等级为Ⅱa。因此，对CTO患者进行心肌缺血和心肌活性的检测，对于治疗决策可能具有重要的意义。

心肌灌注显像(myocardial perfusion imaging，MPI)是诊断心肌缺血的常用无创性影像学方法，在冠心病危险分层、治疗决策及预后评估等方面都具有重要价值[12]；而心肌代谢显像被认为是评估存活心肌的“金标准”，是术前筛选是否可从血运重建术中获益的重要方法[13]。CTO病变血管支配区域可能存在正常心肌、负荷状态下的缺血心肌、冬眠心肌和梗死心肌等[14-15]。通过核素MPI和心肌代谢显像能准确评估CTO支配区域的心肌缺血损伤和功能状态，为制定正确的治疗策略提供有价值的信息。

1 核素心肌显像在探讨CTO血管支配区域侧支循环形成与心肌缺血、心肌存活相互关系的应用

侧支血管是冠状动脉循环的重要储备，大部分CTO患者都存在侧支循环以维持心肌存活。以往认为发育良好的侧支循环可减轻心肌缺血，因此CTO病变部位不需开通。然而侵入性冠状动脉血流研究却发现，尽管存在发育良好的侧支循环，大部分CTO血管支配区域血流灌注仍然显著降低[16]。多项研究利用核素MPI探讨侧支循环与心肌缺血的关系。Aboul-Enein等[17]发现既往无心肌梗死的单支CTO患者，其静息心肌灌注接近正常，而负荷状态下则心肌灌注缺损较为严重，侧支循环形成较好与较差的两组之间，平均灌注评分无显著差别。另一项研究[18]也发现有无侧支循环形成的两组CTO患者，其可逆性心肌灌注缺损的范围无显著差别。以上研究表明，侧支循环虽有可能在静息状态下使心肌血流保持在正常水平，但在负荷状态下却不足以维持心肌血流的需求，从而存在心肌缺血。因此，是否形成侧支循环不能作为判断是否存在心肌缺血的依据。

CTO病变血管支配区域可能存在冬眠心肌，侧支循环的存在对心肌存活有一定的维持作用。Sun等[19]的研究发现，单支CTO患者侧支循环可保护静息心肌血流，并可维持心肌存活。但另一项研究[20]利用18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)正电子发射断层成像(PET)心肌代谢显像探讨了侧支循环与心肌存活的关系，却发现侧支循环分级和心肌存活范围之间无明显的相关性。Wang等[21]的研究也认为冠状动脉造影显示的侧支循环不能准确地预测CTO患者的心肌存活和整体心功能的提高。翟光耀等[22]的研究发现，18F-FDG PET/CT评价的存活心肌的范围及左心室功能参数在侧支循环良好组与不良组之间无显著差异。由此可见，侧支循环虽然可能有利于维持心肌存活，但二者之间无明确的量效关系，侧支循环并不是准确预测存活心肌和心功能提高的有效方法。造影所示侧支循环和存活心肌不相关原因可能是大部分冠状动脉侧支血管很小，甚至直径<20 μm，冠状动脉造影不能检测出那些维持心肌灌注和活性的微小的侧支血管；供血血管和CTO病变血管间的压力梯度产生的剪切力促进了侧支循环的形成和发展，而某些患者其他血管严重狭窄或阻塞，导致其与CTO血管间的压力梯度减低，形成较差的侧支循环，而CTO病变血管支配区域的存活心肌是否存在及其范围并不明确；冠状动脉闭塞后梗死或存活心肌的大小和程度取决于几个因素，包括侧支循环程度、闭塞时间、生理环境、危险区域和微血管循环等，有研究[23]认为微血管功能的完整性而不是冠状动脉侧支形成与心肌活力和心功能恢复关系更加密切。Allahwala等[24]的研究表明，侧支循环分级与远期死亡率无显著相关，发育良好的侧支循环虽然有更高的PCI成功率，但并未显著改善预后。

综上，CTO病变相关冠状动脉侧支循环不能完全预测并阻止心肌缺血的发生，虽然可维持心肌存活，但存活心肌的存在和冠状动脉侧支循环不相关，且侧支循环的分级并不和预后相关。因此，根据冠状动脉造影的侧支循环情况指导血运重建有明显的不足，血运重建获益的关键可能在于CTO病变支配区域是否存在心肌缺血或冬眠心肌，对此进行准确的评价可能具有更重要的临床意义。

2 核素心肌显像在CTO患者治疗决策及预后评估方面的应用

负荷试验MPI检测心肌缺血对慢性稳定性冠心病的危险分层、预后评估及临床治疗决策的制定都具有重要价值[12]。Hachamovitch等[25]的研究表明，血运重建术前负荷MPI如发现超过左心室面积10%的心肌缺血，则患者进行血运重建较药物治疗有更好的生存获益；而负荷MPI正常或仅显示轻度心肌缺血(范围<10%)的患者，则接受药物治疗预后更好。Hachamovitch等[26]的另一项研究表明，负荷心肌灌注轻度异常的患者发生心源性死亡的风险较低，发生非致命性心肌梗死的风险中等，这类患者可能会受益于药物治疗，而无需进行侵入性治疗。COURAGE试验核医学子研究[27]结果表明，MPI可评估药物治疗或血运重建术后血流灌注的改善，PCI联合药物治疗比单纯药物治疗能更多地减低心肌缺血，基础缺血负荷较为严重时获益最显著。

MPI同样可用于CTO患者指导PCI治疗决策及进行预后评估。不少证据表明CTO病变开通后，血流灌注会明显改善。Safley等[28]的研究发现，有较大范围心肌缺血的CTO患者，PCI术后缺血程度明显减低，术后缺血显著改善的患者与无明显改善的患者相比，有更低的心脏不良事件和血运重建的发生率。术前心肌缺血范围≥12.5%，PCI术后缺血改善更为明显。Schumacher等[29]则利用15O-H2O PET MPI评估了193例单支CTO病变患者PCI术前缺血负荷和术后绝对心肌灌注改变之间的关系，结果发现：在各种水平的灌注缺损中，CTO病变PCI术后均可获得显著的灌注缺损的减低。Safley等[28]和Schumacher等[29]的研究评价了PCI术后缺血程度的改善及不良事件的发生率，未对患者生活质量的改善进行评估。Sun等[30]的一项研究发现，左前降支CTO病变成功开通后，术后6个月和1年复查的心肌血流灌注、左心室心功能参数、生活质量及心绞痛症状在可逆性灌注缺损和固定性灌注缺损患者中均有明显改善，在无严重灌注缺损患者中则无明显变化。以上研究人群为存在CTO病变的患者，从整体上评估心肌缺血，未对CTO病变血管支配区域进行节段性的心肌缺血评价，可能存在某些多支病变患者中的其他CTO病变或存在血流动力学意义的非CTO病变，对研究结果产生一定的影响。另一项利用15O-H2O PET MPI进行绝对定量分析的研究[31]发现，CTO患者PCI术后，CTO血管支配区及远端区域的心肌血流量(myocardial blood flow，MBF)和冠状动脉血流储备均明显提高。Schumacher等[32]的另一项最新的研究发现，15O-H2O PET MPI评估的CTO病变PCI术后灌注缺损改善心肌节段数≥3及负荷MBF增加>1.11 mL/(min·g)的患者相对于灌注缺损改善心肌节段数<3及负荷MBF增加<1.11 mL/(min·g)的患者有更低的心脏死亡及心肌梗死事件发生率，CTO病变PCI术后无残余心肌缺血的患者预后更好。该研究还指出探索可预测PCI血运重建术后缺血显著减低的因素，不仅是侧重于筛选术前重度缺血的患者，或许在血运重建策略中更为重要，这一研究为筛选适合PCI血运重建的CTO病变患者提供了新的方向。

以上研究证据较为支持CTO支配区域存在较大范围心肌缺血的患者在接受PCI后能从中受益。由此可见，核素MPI通过评价CTO病变支配区域是否存在心肌缺血，以及缺血的范围和程度，可帮助筛选更为适合接受CTO开通的患者，并能对CTO患者进行预后评估。多数研究支持如CTO支配区域存在较大范围心肌缺血的患者接受PCI后能够受益；但另一方面，轻度心肌缺血或灌注正常的CTO患者，是否应该推迟血运重建或仅接受药物治疗还缺乏相关的研究证据，还需进一步的研究证实。

在预后评估方面，Wright等[33]的研究发现，在未进行血运重建的CTO患者中，MPI显示明显的心肌缺血，则患者的心脏不良事件发生率显著高于未见心肌缺血的患者。Galassi等[34]的研究也认为，MPI提示的心肌缺血可独立预测未经完全血运重建的CTO患者的心脏不良事件风险。这两个研究均纳入部分多支病变患者，CTO病变血管引起的缺血对不良事件的预测作用未和非CTO病变进行区分，还需进一步的研究以证实CTO病变血管引起的缺血对不良事件的独立预测价值，为CTO病变PCI治疗获益提供证据。一项最新的研究[35]发现，MPI所示心肌缺血，特别是CTO病变区域引起的心肌缺血是未血运重建CTO患者不良事件的独立预测因子。单光子发射计算机断层成像MPI能辅助识别发生不良事件风险较大的患者，这些患者血运重建后可能获益，对无心肌缺血的患者来说，进行药物治疗或推迟血运重建或许是更好的选择。

18F-FDG PET心肌代谢显像通过评估心肌葡萄糖代谢水平以检测心肌活性，是无创性评估存活心肌的“金标准”。18F-FDG PET心肌代谢显像检测存活心肌也可应用于CTO患者的预后评估，翟光耀等[36]的研究发现，通过18F-FDG心肌代谢显像检测CTO病变区域的存活心肌对CTO患者NYHA心功能预后的评估显著优于侧支循环。心肌代谢显像现有临床证据对于评估存活心肌用于血运重建的决策是否能使患者受益还存在一定争议[37-38]。而专门针对CTO病变的研究更少。Pavlovic等[39]的研究中，CTO成功开通且无支架内再狭窄患者1年后心肌灌注缺损范围显著减低，左室射血分数显著改善，认为其改善的原因与存活心肌的比例较高有关。Sun等[19]的研究发现，有存活心肌的CTO患者，无论药物治疗还是血运重建，左室射血分数均有明显提高。由此可见，存活心肌对于CTO患者的预后应该具有较为重要的意义，但对于CTO患者血运重建的决策是否具有帮助，还需更多的研究。

3 核素心肌显像在CTO患者PCI术后疗效评价中的应用

CTO患者常存在较大范围的心肌缺血改变，PCI可使心肌血流灌注和心室功能得到显著改善。因此，利用MPI可进行PCI术后的疗效评估。Pavlovic等[39]的研究发现，CTO成功开通1年后，利用门控MPI测定的总静息评分和左室射血分数均明显改善；而支架内再狭窄组和CTO未成功开通组则无明显变化。Umeji等[40]的另一项研究也发现CTO成功开通后，患者的总负荷评分和左室射血分数均有明显改善。以上两个研究中核素心肌显像评价PCI血运重建术后的血流灌注的改善是基于显像剂摄取后放射性分布的浓聚程度的半定量的方法，而不是更为准确的绝对心肌血流定量方法。Schumacher等[41]通过15O-H2O PET MPI评估研究发现，CTO病变比非CTO病变存在更广泛的灌注缺损范围和更低的MBF及冠状动脉血流储备，而PCI术后，上述绝对心肌血流定量指标均显著提高。因此，利用MPI及其半定量、绝对心肌血流定量分析技术能对CTO患者PCI术后的心肌血流及心功能变化进行准确的评估和随访。

4 核素心肌显像在CTO患者临床诊疗中的应用现状及展望

虽然有众多研究表明核素心肌显像在CTO患者临床诊疗中的应用价值，而在临床实践中并未广泛应用。现有临床证据未明确证实CTO患者PCI血运重建较药物治疗的预后优势，目前大部分观察性研究及仅有的少数大型随机临床试验的研究人群并非完全是心肌缺血的患者，因此对CTO患者进行心肌缺血的检测，可能对治疗决策具有重要的意义。然而目前关于核素心肌显像评估心肌缺血以指导CTO患者PCI的研究多规模较小，缺乏大规模前瞻性大型临床试验的证实。存在CTO病变的患者多为男性，年龄较大，且常伴随多个冠心病危险因素，例如高血压、糖尿病等[42]，根据《2019 ESC慢性冠状动脉综合征的诊断和管理指南》[43]可推测CTO患者较大比例为冠心病验前概率高度可能性，这种患者多直接进行侵入性冠状动脉造影或支架治疗而不是核素心肌显像；既往临床实践中常通过是否存在造影所示良好侧支循环而不是核素心肌显像检测心肌缺血，来指导CTO患者是否进行血运重建以及评估预后情况，冠心病中度可能性的CTO患者进行核素心肌显像之后，存在心肌缺血的患者常进一步进行造影，根据是否存在良好侧支循环而并不是心肌缺血指导血运重建。以上提到的因素可能是核素心肌显像检测心肌缺血指导CTO患者PCI血运重建以及预后评价应用研究较少的原因。核素心肌显像在评估CTO患者PCI术后缺血程度的改善的应用价值已较为明确，虽然CTO病变PCI血运重建成功率已较以往显著提高，但CTO病变PCI还未广泛开展，只是在部分经验丰富的医疗机构进行，以及前述提到的CTO病变PCI血运重建较药物治疗的预后优势并不完全明确，因此通过核素心肌显像评估CTO病变PCI术后缺血的改善相对于其他非CTO病变来说的应用较少。

应合理选择需进行核素心肌显像的CTO患者，对于CTO病变PCI术后的患者可行核素心肌显像评估缺血程度的改善。对于造影过程中发现的存在CTO病变的单支冠心病患者，可行核素心肌显像评估是否存在心肌缺血后再决定是否行血运重建或许更为合适；而对于存在CTO的多支血管病变需进行PCI的冠心病患者，可先进行非CTO病变的治疗，再行核素心肌显像评估是否存在心肌缺血以决定是否行CTO病变的血运重建，或许是更好的选择。虽然目前还缺乏多中心、大样本、随机对照设计的临床研究，但已有的研究结果显示核素心肌显像评估心肌缺血和心肌存活在CTO患者临床诊疗中应该具有重要的应用价值，特别是在CTO患者的PCI治疗决策方面应该能发挥重要的作用，这一领域的研究将具有很大的潜力。