卢甜甜 张轶
(湖南师范大学附属第一医院 湖南省人民医院超声科,湖南 长沙 410011)
射血分数保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)是一组以心肌顺应性减低、心室主动舒张和被动充盈功能障碍、左心室充盈压增高为特征的临床综合征[1]。随着中国人口老龄化加重,与高血压、冠心病及高龄等相关的HFpEF发病率逐年升高,早期诊断和对其心功能的评估是目前心血管研究关注的热点之一[2]。
HFpEF是多种病理生理亚型组成的一种异质性总体,所有可导致左心室舒张功能障碍的因素均可引发该病[3],好发于老年肥胖者,女性多于男性[4],与女性对HFpEF的血流动力学改变和炎症应激的反应表现更明显相关[5]。临床症状表现为胸闷、胸痛、呼吸困难,水钠潴留,听诊可闻及肺部湿啰音等[3]。美国超声心动图学会和欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology,ESC)提出诊断HFpEF需符合以下条件:(1)存在充血性心力衰竭(心衰)症状和体征;(2)左心室收缩功能正常或轻度受损(左室射血分数≥50%);(3)具有舒张功能不全的证据;(4)排除瓣膜病、心包疾病及非心脏疾病[6-7]。
HFpEF的发病机制目前尚未十分明确,可能与HFpEF并发症引起系统性炎症反应和内皮功能障碍、血流动力学变化、心肌异常、心室-血管耦合(ventricular-vascular coupling,VVC)受损等因素相关[8]。病理生理改变主要为心肌肥厚、心肌纤维化、心肌缺血和心肌浸润性等,这种变化相对独立,而非射血分数降低性心力衰竭(heart failure with reduced preserved ejection fraction,HFrEF)进程的一部分,二者的左心室重塑存在根本的差异[9]。由于HFpEF发病原因更多样,且症状和体征缺乏特异性,故早期诊断率低,年死亡率为10%~30%,其预后同HFrEF一样不容乐观,甚至发生猝死的风险更大[10]。
HFpEF常并发于高血压、糖尿病、心房颤动和肾功能不全,这些疾病可引起系统性炎症反应和内皮功能障碍,使心肌细胞肥大僵硬、微血管闭塞,胶原纤维及基质堆积,导致心脏病理性重构、心室顺应性降低和心肌细胞结构改变,诱发心室舒张功能障碍[11]。心脏炎症反应通过细胞外基质影响HFpEF患者的舒张功能,也可引起细胞内皮功能异常。有研究表明内皮功能障碍已被确认为是HFpEF患者未来心血管事件的独立预测因子之一[12]。心室病理性重塑包括心室形状的改变和心肌功能的改变,HFpEF的重塑呈向心性肥大,这与HFrEF呈离心性肥大的几何改变不一;HFpEF患者心肌的结构、功能和心肌细胞内信号传导发生特异性改变,导致左心室重塑的同时伴有舒张能力的下降[13]。
心肌细胞内钙循环的异常与HFpEF的发生有密切关系,钙超载可导致左心室主动松弛受损和心肌僵硬度增加。心肌细胞肌质网钙回摄的两个关键因素是肌质网钙离子ATP酶2a和受磷蛋白(phospholamban,PLB)。正常情况下心肌细胞肌质网钙离子ATP酶2a将心肌细胞胞浆内的Ca2+重新摄回肌质网内,以保证下一次兴奋-收缩耦联时肌质网内Ca2+量[14-15]。PLB是一个位于肌质网上的小分子跨膜磷蛋白,通过控制Ca2+从胞浆摄入肌质网来维持心肌细胞胞浆内Ca2+浓度的动态平衡。HFpEF患者PLB去磷酸化增强,导致磷酸化的PLB表达水平降低,肌质网钙回摄减少,心肌收缩力减弱,从而导致左心室等容舒张期延长、充盈缓慢、射血阻力增加和左心室舒张末压(left ventricular end-diastolic pressure,LVEDP)增高[16]。
VVC受损是HFpEF发病的独特机制之一。VVC是心血管功能的基本标志,指伴随着心输出量的变化,为避免血压的广泛波动导致血管和终末器官损害而产生的一种左心室和动脉系统之间的相互作用的顺应性关系[17]。高龄、肥胖、糖代谢异常和脏器衰竭等因素均会导致血管耦合受损。HFpEF患者的心脏射血时,主动脉阻力增加,使心脏的收缩过程较正常健康状态者的僵硬度增加、收缩储备功能下降。此外,HFpEF的心室顺应性下降可引起心室充盈受损,使LVEDP增高,导致肺淤血和每搏输出量减少,使得HFpEF病程进一步恶化[18]。
HFpEF的准确诊断主要根据患者临床表现(心衰症状和体征)和影像学检查(无创性检查主要为超声心动图评估)进行综合判断。实验室检测脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)或N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)及有创性介入检查也为诊断HFpEF提供支撑,尽管有创性评价指标——心导管测量LVEDP被作为“金标准”,但因其有创伤性、操作复杂及价格不菲,在临床工作中难以普遍展开[19]。ESC专家共识建议的诊断方法包括运用超声心动图评价心脏舒张功能障碍以及测定血浆BNP浓度[20]。
超声心动图因无创、便捷、准确和可重复性好等优势,成为心脏舒张功能的非侵入性评估和定量分析的主要方法。
3.1.1 结构性指标
结构性指标包括左心房容积指数(left atrial volume index,LAVI)、左心室质量指数(left ventricular mass index,LVMI)、左心室壁相对厚度(relative wall thickness,RWT)等。
LAVI是用体表面积校正后的左心房容积,消除了身高、体重等方面的差异,能较准确地反映左心室舒张功能不全程度。HFpEF患者左心室僵硬度增高和顺应性的下降导致LVEDP上升,压力随舒张期二尖瓣的开放由心室向心房传递,使左心房增大及主动收缩射血的能力下降,进一步造成左心房压力增加、容积增大的恶性循环[21]。LAVI 在窦性心律与心房颤动患者中区别较大,永久性心房颤动患者即使未出现左心室舒张功能障碍,LAVI测值也较大。此外,二尖瓣本身的病变对心房与心室血流动力学、压力变化会产生影响,此时LAVI不能完全反映左心房、左心室的心肌力学变化。因此,患者有无心房颤动或瓣膜病变,诊断参考值并不一致。在无房颤或心脏瓣膜疾病的患者中,LAVI>34 mL/m2可独立预测死亡、心衰和缺血性卒中[22-23]。
LVMI是左心室重塑的主要表现形式、独立影响因素之一,也是可靠的反映指标,可用于评价左心室肥厚的严重程度。LVMI升高是心脏功能状况和死亡的独立预测因素。超声心动图分别测量左心室舒张末内径(left ventricular end-diastolic internal diameter,LVEDD)、舒张末期左心室后壁厚度(left ventricular wall thickness at end-diastole,LVPWd)和舒张末期室间隔厚度(interventricular septum thickness at end-diastole,IVSd),LVMI可通过左心室质量(left ventricular mass,LVM)/体表面积计算,其中LVM=0.8×1.04×[(LVEDD+IVSd+LVPWd)3-LVEDD3]+0.6,体表面积=身高0.725×体重0.425×0.007 184[24]。LVMI可真实地反映心室重塑患者的左心室容积以及质量,但需注意的是,超声心动图上未显示左心室肥厚并不能排除HFpEF诊断。
RWT通过左心室壁厚度与心腔内径的比值反映左心室重塑的特点,通常与LVMI一起描述左心室的几何形状。RWT=(IVSd+LVPWd)/LVEDD。当LVMI正常时,RWT≤0.42属于正常范围,RWT>0.42为向心性重构;当LVMI升高时,RWT>0.42为向心性肥大,RWT≤0.42为离心性肥大[25]。HFpEF患者左心室多以向心性重构和向心性肥大表现为主。
3.1.2 功能性指标
功能性指标包括二尖瓣口舒张早期与晚期峰值血流速度之比(E/A)、二尖瓣口舒张早期血流峰值与组织多普勒二尖瓣环舒张早期峰值速度之比(E/e’)、三尖瓣反流速度(tricuspid regurgitation velocity,TRV)、左心室整体长轴收缩应变(global longitudinal strain,GLS)和左心室短轴扭转功能等。
E/A常用于反映左心室舒张功能受损的程度[26],当左心室舒张功能早期受损时,左心室充盈能力下降表现为E峰值降低,但此时心房的代偿机制使舒张晚期A峰不减反增,此时可出现E/A<1;而当左心室舒张功能进一步降低时,左心房压力增高使舒张早期房室间压力阶差增大,可使E/A>1甚至>2,呈“假性正常化”。因此单凭E/A比值难以判别是否存在左心室舒张功能的异常或“假性正常化”。此外,E/A的测量易受心率、心肌舒缩状态和瓣膜反流等因素的影响,需结合其他指标才能做出准确判别。
E/e’不受心脏前后负荷、心率及其他血流动力学变化的影响,是目前超声心动图中对左心室舒张功能不全具有价值的评估指标之一[27]。E/e’通过反映二尖瓣环运动的变化对左心室舒张功能进行评估,主要反映左心室心肌纤维长轴方位的变化,与LVEDP具有较强的关联性。但E/e’并不适用于所有心脏病变患者的舒张功能评估,如二尖瓣严重病变以及限制型心肌病[28]。
TRV可反映肺动脉的压力情况,而肺动脉压力升高和右心功能降低是HFpEF死亡率的重要预测指标[29]。临床多以肺动脉收缩压作为肺动脉高压筛查的主要手段,肺动脉收缩压=4×三尖瓣反流峰值速度2+右心房压。目前,指南更推荐使用TRV作为超声心动图评价肺动脉高压的主要指标,而非肺动脉收缩压[30],可降低估算法存在的假阳性率的发生概率。
最新的指南建议将斑点追踪技术测量的GLS纳入HFpEF评估指标中,GLS受损对预测HFpEF患者因心衰再住院、心血管死亡或心搏骤停等事件具有重要意义[31]。GLS降低代表的亚临床功能障碍和细胞外体积增加所预示的结构改变是临床心衰发展的前兆[7]。在HFpEF中,GLS受损对预测心衰再住院、心血管死亡或心搏骤停等事件具有重要意义[17]。
左心室短轴扭转运动是心尖相对心底沿左心室短轴所做的拧转样运动,包括收缩期的旋转和舒张期的解旋,占左心室做功的70%以上,能敏感、准确地反映心肌功能的变化[32]。使用斑点追踪技术评估左心室扭转功能的研究[33]显示HFpEF患者舒张期左心室解旋参数降低,表现为舒张期解旋速度下降和时间延后(即应在等容舒张期完成的解旋百分比下降),这可能是由于HFpEF患者左心室心肌细胞Ca2+转运异常、心肌细胞舒张期恢复原有长度的能力下降所致。
实验室主要指标是NT-proBNP,用于HFpEF的筛查、诊断、疗效评估和预后判断评估。NT-proBNP是BNP的氨基端残端,主要由左心室分泌,比BNP半衰期更长、稳定性更强。血浆NT-proBNP浓度与舒张末期心室壁张力和左心室舒张充盈压呈正相关,浓度升高提示心脏血流动力学紊乱,可作为左心室舒张功能评估的敏感指标,且有研究[34]表明其对心衰药物治疗用药调整有指导作用。目前NT-proBNP是诊断HPpEF最为重要的生化检测指标,能敏感反映左心室松弛能力轻微受损、僵硬度及左心室重塑等早期病理生理学改变,且其浓度变化与HFpEF严重程度呈正相关。2021年ESC关于急性和慢性心力衰竭的诊断和治疗指南指出[6]:血清学(NT-proBNP)异常与左心室舒张功能障碍/左心室充盈压力升高相一致,诊断阈值为NT-proBNP>125 pg/mL(窦性心律)或>365 pg/mL(心房颤动)/ BNP>35 pg/mL(窦性心律)或>105 pg/mL(心房颤动),然而20%的患者经侵入性检查证实测量结果低于该值,尤其在肥胖情况下。NT-proBNP受很多因素及疾病的影响,包括年龄、性别、肺部疾病、肾功能不全和肝硬化等,因此特异性并不高。国外有研究[35]显示当NT-proBNP的临界值取90 pg/mL时,对HPpEF具有较高的阴性预测值(92.7%)。
2019年欧洲心力衰竭协会/欧洲心脏病学会射血分数保留性心力衰竭诊断共识(HFA-PEFF)更新为以下四个评估流程步骤[1]。
对可疑患者进行初步筛查,包括症状、体征、心电图、一般实验室指标及基本超声心动图检查等。
通过超声心动图扫查和评估心脏结构和功能指标的变化及NT-proBNP水平,进行系统全面的评分。超声心动图的具体测量指标包括E/e’、TRV、GLS、LAVI、LVMI和RWT等。通过系统的评分和加权,得到患者的HFA-PEFF分数。HFA-PEFF评分≥5分则可诊断为HFpEF;HFA-PEFF评分≤1分,HFpEF可能性极低,需考虑其他致呼吸困难的心脏或非心脏原因;HFA-PEFF评分2~4分,则需进一步进行舒张负荷试验或有创血流动力学检查进一步评估。
针对HFA-PEFF评分为2~4分的患者,可先行静息有创血流动力学检查或运动压力超声心动图进行进一步确诊。若静息有创检查得到休息时左心室充盈压较高,LVEDP≥16 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa),肺毛细血管楔压≥15 mm Hg,可确诊HFpEF,但LVEDP和肺毛细血管楔压测值在正常范围者并不能完全排除HFpEF,此时可进行无创运动压力超声心动图检查或进一步行有创血流动力学评估。
影像学检查,如心脏磁共振、核素显像/计算机断层扫描/正电子发射计算机断层显像;实验室检查,如心肌活检、(99m)Tc-DPD闪烁显像、基因测定以及其他特殊检查等,以明确HFpEF是否与一些特殊病因相关。
HFpEF是一个全球性的重大公共卫生问题,其准确诊断和心脏功能评估仍存在挑战和争论,需建立在超声心动图及临床综合分析的基础上。国内外各种指南的相继发表推动临床对HFpEF的诊断和治疗不断向前发展,随着人工智能和三维定量超声心动图技术的完善,三维全自动左心容积定量技术(Heart-Model)也逐渐应用于临床心功能评估,左心房与左心室的三维立体空间的容积和功能的评估也许能更加全面、立体、准确地评价HFpEF的心肌力学改变,加之临床指标的不断更新和评估手段的不断增加,将在今后进一步推动HFpEF快速和精准的诊疗。