肿瘤位置、预后营养指数与晚期非小细胞肺癌预后的关系研究

丁国宏 郑银萍 施雪霏 李晓勇

国际癌症研究机构（international agency for research on cancer，IARC）最新统计数据显示，全球范围内2020年新发癌症病例达1,929万，死亡病例达996万，其中肺癌死亡病例约180万，占各类癌症死亡病因首位［1］。我国是肺癌高发国家，我国2020年新发肺癌病例占全球37%，发病率与病死率均占所有癌症首位［2-3］。非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）占肺癌的85%左右，早期症状不明显，多数患者至疾病中晚期才得到确诊［4］。虽目前临床治疗水平不断提高，但NSCLC整体预后仍较差。精准评价晚期NSCLC患者预后有助于指导临床针对性干预，优化患者预后。研究表明，机体营养与免疫状况与癌症患者远期预后具有密切关系［5-6］。预后营养指数（PNI）是依据血清白蛋白值与淋巴细胞计数获得的营养-免疫指标，可综合反映机体营养与免疫状况［7］。有研究指出，肿瘤起源位置与早期肺癌预后有关，相较于上叶肺癌，下叶肺癌预后更差［8］。但目前国内关于肿瘤位置、PNI情况与晚期NSCLC预后的关系研究尚较少，仍有待进一步论证。本研究拟观察肿瘤位置、PNI情况与晚期NSCLC预后的关系，为晚期NSCLC预后评价及临床诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集湖州市中心医院2016年2月至2019年3月入院120例晚期NSCLC患者的临床资料。本研究经经医院伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。（1）纳入标准：①符合《中国原发性肺癌诊疗规范（2015年版）》［9］中NSCLC有关诊断标准，且经病理检查确诊；②初诊患者，既往未采取放化疗、免疫、手术治疗；③临床分期ⅢB~Ⅳ期；④年龄≥18岁，本次采取常规放化疗；⑤临床资料与随访信息均完整；⑥存在客观可测量病灶。（2）排除标准：①原发肿瘤处于主支气管；②合并其他类型癌症；③合并免疫系统疾病、血液系统疾病、肺部感染；④近期使用免疫抑制剂、激素治疗或有输血治疗史；⑤肝、心、肾等重要脏器功能不全。

1.2 研究方法 carcinoembryonic antigen收集患者性别、体质量指数（body mass index，BMI）、年龄、吸烟史、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分、临床分期、分化程度、淋巴转移、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、肿瘤位置（中上叶、下叶）等一般资料情况。在患者入院后次日清晨采集其空腹外周静脉血3 mL，离心10 min（3,000 r/min，10 cm），取上清液，-80 ℃冰箱内冻存待检，以全自动生化分析仪（美国贝克曼库尔特，AU2700）测定白蛋白水平，血细胞生化分析仪（美国贝克曼库尔特，UniCel DxH800）测定淋巴细胞计数，计算PNI值，PNI=白蛋白+5×淋巴细胞计数。患者出院后均应用电话、门诊等形式随访3年，每6个月随访1次，记录患者3年生存情况，并据此将患者分为生存组、死亡组。

1.3 统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件。计数资料以［n（%）］表示，采用χ2检验；计量资料均经Kolmogorov-Smirnov正态性检验、Bartlett方差齐性检验证实符合正态分布、具备方差齐性，计量资料符合正态分布以（）表示，采用t检验；晚期NSCLC患者预后的影响因素及肿瘤位置、PNI对预后的影响分析应用COX回归模型；肿瘤位置、PNI对患者3年预后的预测价值分析应用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线），获得曲线下面积（area under curve，AUC）、95%CI、cut-off值、敏感度、特异度等，联合预测时采取Logistic二元回归拟合，获得返回预测概率logit（p），将其作为独立检验变量再进行ROC分析；不同肿瘤位置、PNI患者3年生存情况分析应用Kaplan-Meier曲线分析，行Log-Rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 本研究共纳入120例晚期NSCLC患者，其中生存组42例，死亡组78例。两组性别、BMI、年龄、吸烟史、CEA水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组ECOG体力状况评分、临床分期、分化程度、淋巴转移、肿瘤位置、PNI比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 晚期NSCLC患者预后的影响因素分析 将晚期NSCLC患者预后作为因变量（赋值：死亡=1，生存=0），ECOG体力状况评分、临床分期、分化程度、淋巴转移、肿瘤位置、PNI为自变量，采取COX回归分析发现，ECOG体力状况评分、临床分期、分化程度、淋巴转移、肿瘤位置、PNI均为晚期NSCLC患者死亡的影响因素（P＜0.05），见表2。

表2 晚期NSCLC患者预后的影响因素分析

2.3 矫正混杂因素后肿瘤位置、PNI对预后的影响 通过COX回归分析矫正ECOG体力状况评分、临床分期、分化程度、淋巴转移等混杂因素的影响后，显示肿瘤位置、PNI仍与晚期NSCLC患者死亡风险有显著相关性（P＜0.05），见表 3。

表3 矫正混杂因素后肿瘤位置、PNI对预后的影响

2.4 肿瘤位置、PNI对患者3年预后的预测价值 以死亡组为阳性样本，生存组为阴性样本，通过绘制ROC曲线显示，肿瘤位置、PNI均对晚期NSCLC患者预后具有一定预测价值，联合预测时效能更高。见表4、图1。

表4 肿瘤位置、PNI对患者3年预后的预测价值

图1 肿瘤位置、PNI对患者3年预后的预测ROC曲线

2.5 不同肿瘤位置、PNI患者3年生存情况 根据患者肿瘤位置分为下叶、中上叶，并按照cut-off值分为低PNI（≤cut-off值）、高PNI（＞cut-off值）患者，采取Kaplan-Meier曲线分析显示，下叶患者3年生存率低于中上叶患者，差异有统计学意义（χ2=8.742，P=0.003），低PNI患者3年生存率低于高PNI患者，差异有统计学意义（χ2=12.794，P＜0.001）。见图 2、图 3。

图2 不同肿瘤位置患者生存曲线

图3 不同PNI患者生存曲线

3 讨论

晚期癌症患者由于能量消耗大，且受到恐惧心理、放化疗对胃肠道造成的刺激、味觉改变等多种因素影响，易产生营养不良［10］。研究报道，癌症患者出现营养不良的风险高达40%~80%，且约30%的患者因营养不良及其相关并发症死亡［11］。PNI是由血清白蛋白值、淋巴细胞计数计算得来，其中白蛋白为反映机体营养状况常用指标，其水平降低可提示营养不良与免疫功能降低；淋巴细胞可介导机体免疫细胞参与至宿主免疫防御机制，可发挥抗肿瘤免疫、抗感染、抑制肿瘤增殖、侵袭及转移等作用，其水平降低与多种癌症患者预后不良有关［12］。因此，PNI可综合体现血清白蛋白值、淋巴细胞计数情况，作为一项反映机体营养-免疫状况的灵敏指标，其水平越低可提示机体营养状况越差，免疫功能越低。本研究显示，死亡组PNI值低于生存组，且采取COX回归分析显示，PNI为晚期NSCLC患者死亡的影响因素。谭磊等［13］研究报道，术前PNI低水平可切除NSCLC患者术后的3年总生存期、无进展生存期均低于高水平患者，可为预后评估提供一定参考。许文娟等［14］研究指出，PNI水平与小细胞肺癌患者临床分期、ECOG体力状况评分等有关，且为患者预后不良的重要影响因素。国外研究报道，PNI与肺癌化疗、小细胞肺癌放疗、晚期NSCLC程序性死亡受体-1抑制剂治疗患者预后有关，较低的PNI值可提示较差的生存结局［15］。本研究与上述研究结果相一致。营养不良与免疫功能降低不仅会影响机体防御能力，增加并发症发生风险，且会导致患者对放化疗等抗癌治疗的耐受性变差，治疗依从性降低，进而影响治疗进程与患者预后。本研究利用COX回归分析矫正了ECOG体力状况评分、临床分期、分化程度、淋巴转移等混杂因素的影响后，发现PNI仍与晚期NSCLC患者死亡风险相关，进一步证实了PNI与晚期NSCLC患者预后的独立相关性。本研究经ROC曲线分析显示，PNI取截断值46.75时，其预测晚期NSCLC患者预后死亡的AUC为0.728，具有一定预测价值，与WANG等［16］研究结果相符。当PNI≤46.75时应高度警惕预后不良可能性，采取有效措施改善患者营养、免疫功能情况。本研究以PNI预测患者预后的截断值为界限，采取Kaplan-Meier曲线分析显示，低PNI（≤cut-off值）患者3年生存率低于高PNI（＞cut-off值）患者，直观地显示了PNI与晚期NSCLC患者生存结局的密切关系，有望作为患者预后评价候选指标。

DAHELE等［17］研究指出，早期肺癌患者肿瘤不同位置与生存结局有关，下叶肿瘤患者总生存率更差。LEE等［18］研究显示，Ⅰ~Ⅲ期NSCLC患者中非上叶肿瘤患者相较于上叶肿瘤患者具有更低的三年、五年生存率。LIU等［19］研究报道，与非右下叶肿瘤比较，下叶起源Ⅰ~Ⅲ期肺癌会增加患者根治性放化疗后死亡风险，预示着较短的总生存期。本研究显示，死亡组肿瘤位置为下叶的比例高于生存组，且经COX回归分析进一步证实了下叶起源晚期NSCLC患者预后死亡风险更高，与预后死亡风险独立相关，提示肿瘤位置也与晚期患者预后具有密切关系。分析其机制在于，下叶起源肿瘤更易朝隆突下区扩散，具有更强侵袭性，淋巴转移较广泛；且肺下部对放射线更为敏感，下叶肿瘤计划靶体积也较大，更易出现放射性肺炎，影响患者预后［20］；同时，下叶起源的NSCLC表皮生长因子受体突变率更低，也会增加患者预后死亡风险［21］。本研究绘制ROC曲线显示，肿瘤位置为下叶对晚期NSCLC患者预后预测AUC为0.666，具有一定参考价值，但单独应用肿瘤位置预测预后的敏感度较低。此外，本研究结果显示，肿瘤位置为下叶晚期NSCLC患者具有更低的3年生存率，提示临床应对下叶肿瘤患者加强干预。本研究中利用Logistic二元回归拟合，获得返回预测概率Logit（p），将其作为独立检验变量再进行PNI、肿瘤位置联合预测ROC分析，结果显示，联合预测时曲线下面积为0.821，敏感度为70.51%，特异度为83.33%，提示联合预测可为预后预测提供更多参考信息，提供更为准确的数据支持。

综上所述，肿瘤位置、PNI为晚期NSCLC预后死亡的重要影响因素，联合预测患者预后死亡价值较高，可为临床诊治及预后评价提供可靠依据。但本研究未详细区分不同放化疗方案对预后的影响，且为单中心回顾性研究，仍有待前瞻性大样本研究进一步论证。