基于脑肠轴理论探讨脑梗死急性期与脑肠肽的相关性及通腑化瘀法的干预作用

任 星，孙灵芝，曹晓岚

近年来，由于社会逐渐步入老龄化，脑梗死(cerebral infarction)发病率升高，受到愈来愈多的重视。临床观察发现，脑梗死急性期是神经功能恶化的高危时期，是影响脑卒中预后的重要因素[1-3]。所以脑梗死病人在急性期能够得到正确有效的治疗显得尤为重要。近年来，脑肠轴理论兴起，越来越完善的脑肠轴理论给中枢神经系统疾病的相关治疗提供了有力的理论支持，可以利用脑肠肽等物质从胃肠入手治疗脑梗死疾病。另外，在中医学领域，活血化瘀法是被广泛认可的治疗脑梗死的方法。本研究基于脑肠轴理论，就脑梗死急性期借助脑肠肽与肠道之间的联系及通腑化瘀法对该疾病的治疗效果进行综述。

1 脑肠轴理论

1.1 中医学对脑肠轴理论的认识 中医学认为：脑是奇恒之腑，是元神所处之所，在人体的最上部；大肠是传导之腑，为糟粕储存之地，位置在六腑的最下部。二者上下联系，清气藏，浊气出，则人体气机升降通畅，脏腑得养，神乃正常。关于六经厥症病证的论述《素问·厥论》记载：“阳明之厥，则癫疾欲走呼，腹满不得卧，面赤而热，妄见而妄言。”认为阳明经厥症，现代主要认为是胃肠积滞有热邪的病证，可以向上影响大脑导致精神疾病，出现睡眠质量下降，面部炽热，幻觉，谵语等症状。《症因脉治·大便秘结论》一书中，秦景明指出了“怒”“思”“忧”等情志变化可以影响人体气机的升降而对排便产生影响。可见古人虽未明确提出脑肠轴理论，但已经发现脑肠之间存在生理和病理上的联系。

1.2 现代医学对脑肠轴理论的探索 近年来许多实验证明，一些留存于中枢神经系统的肽类物质，也在肠道和胃中出现，这种同时存在于中枢神经系统和胃肠道的肽类物质被称为脑肠肽(brain gut peptide)[4]。在现代医学中，相关研究人员运用免疫组织化学的方法观察到，多种脑肠肽可以被胃肠壁内的肠神经系统(enteric nervous system，ENS)所合成与释放，消化道的肠神经系统在调节胃的舒张与收缩运动中发挥了巨大作用，该系统又被称之为“肠脑”(gut brain)[5-6]。研究显示，自主神经系统和神经内分泌系统都对肠道的功能产生较大影响，而且这两个系统中枢的解剖位置与情感中枢的皮层下整合中心的解剖位置相同[7-8]。

肠神经系统与中枢神经系统都由胚胎形成期的组织凝聚体(clump of tissue)发展而来，随着胚胎的生长发育，两大系统逐渐成熟并通过迷走神经相互联系[9]。国内张思超[10-11]曾提出过脑肠相通假说，引经据典并结合临床实例论证了脑肠之间的相关性，并通过动物实验制造大鼠便秘模型，发现便秘时，神经元细胞和间质血管会轻度萎缩，这说明便秘时可能导致脑部神经和血管发生改变。国外研究显示，脑肠轴是脑和胃肠道之间的双向关联轴，可以把大脑的情感和认知中心与消化道的外围作用相互联系[12]。由此推测，脑肠轴代表的是大脑与胃肠道之间的双方向反射回路，从而加强了两者之间的关联。许多外国研究在研究肠易激综合征和帕金森疾病的病理情况时也都分别发现脑肠之间相互影响、相互作用，这些研究从侧面验证了脑肠之间存在联系[13-14]。

2 胃肠道状态改变与脑梗死急性期的相关性

2.1 脑肠肽类物质对脑梗死急性期的影响 人体内最大的内分泌器官现是肠道，主要体现在肠道内大量的微生物菌群能够调控肠道中的内分泌细胞释放多种激素，比如脑肠肽。目前已发现的脑肠肽有胃动素、促胰液素和血管活性肠肽等，可以实现肠和脑之间的信息交流[15]。由于脑肠肽同时于中枢神经系统和消化系统中出现，便推测中枢神经系统与胃肠道可以相互影响。因为血脑屏障的存在，临床上很多药物无法直接进入脑部发挥治疗作用，而脑肠肽的发现提供了新的思路，通过内服药物或者外部介入的方式，干预胃肠道中的脑肠肽进而影响脑部，这可能达到防治脑血管疾病的效果。如血管活性肠肽(VIP)，既是神经肽，又是胃肠道激素，其功能多样，如扩张心、脑、肝血管，调节脑血流量、降低肺动脉压、降低血压等。故在脑梗死急性期时可通过调节胃肠道中的血管活性肠肽扩张脑血管调节脑血流量，增加脑部的血液供应，也许可以实现治疗脑梗死疾病的目标。

脑肠肽不仅存在于中枢系统和消化系统中，如降钙素基因相关肽(calcitonin-gine-related peptide，CGRP)， 为一种广泛分布于中枢神经系统和外周神经系统及其他相关器官组织的舒血管多肽,具有强大的舒血管作用。另外，CGRP水平升高可减轻缺氧对细胞结构的损伤及细胞内钙超载, 减少再灌注损伤, 达到保护神经细胞的作用[16-17]。研究表明，急性脑梗死病人的CGRP明显下降[17-18]。可见，脑肠肽与急性脑梗死病人的病情发展有密切关系，因此调节脑肠肽对治疗脑梗死急性期的病人可能具有较好的疗效。

2.2 肠道菌群失调对脑梗死疾病急性期的影响 有研究调查发现，肠道中的菌群对行为的影响正变得越来越明显，色氨酸和5-羟色胺的延伸也逐渐明显，这可能会导致肠道环境在人类中枢神经系统疾病的病理生理中发挥重要作用[12]。同时，越来越多的研究表明，肠道菌群的变化可以调节周围和中枢神经系统，并通过肠脑轴影响大脑功能[19-23]。另外，中枢神经系统中存在一些免疫细胞，比如小胶质细胞、白细胞，树突状细胞等，这部分免疫细胞的表面有Toll样受体家族(TLRs)的表达，可以和微生物相关分子模式(MAMPs)发生联系并且释放出细胞因子，并且脑小血管上皮细胞上的白细胞介素-1(IL-1)受体以及脑血管附近的巨噬细胞可以和肠道中菌群形成的 IL-1物质相互结合，共同作用于中枢神经系统引起其改变[15]。这项实验发现引发了我们关于肠道菌群的失调与脑梗死等中枢疾病关系的思考。

早在2013年，美国国家精神卫生研究院(NIMH)就已经注意到肠道菌群与大脑之间的相关性，并且组织相关人员专门研究肠道菌群与大脑之间沟通的机制，希望能借此发现两大系统之间的联系，以备开发相关药物治疗中枢神经系统的疾病。自此以后关于肠道菌群失调与中枢神经系统疾病之间联系的研究不断增多。近期有研究表明，脑缺血早期病人的机体会处于一种高度应激状态之下，这种高度应激的状态可引发强烈的全身性炎症反应，导致胃肠道运动紊乱、肠道中菌群的失调、黏膜供血不足、生长因子数量下降等现象，甚至使肠黏膜的上皮细胞由于全身的炎症反应而发生过度凋亡，致使肠道黏膜屏障损伤，最后发生肠道衰竭[24]。这项研究说明了在脑梗死急性期时病人的应激反应可能会影响消化道的功能，引起肠道菌群失调。Benakis等[25]在实验中通过抗生素诱导肠道菌群发生改变，发现这种肠道菌群的改变能直接减弱小鼠的脑缺血损伤，从而降低脑梗死的发生率，并且其他小鼠也可以因为粪便移植的方式而被这种效应所影响，由此推测肠道菌群失调对脑梗死疾病有直接的影响。上述这两项实验研究说明了肠道菌群失调与脑梗死急性期之间的关系是双向的，两者相互作用可以诱导彼此的发生。

临床上，也有关于调节肠道菌群治疗脑梗死的研究，在被调查的276例脑梗死病人中，发病72 h内，有102例(近50%)病人出现了胃肠动力障碍，在添加益生菌治疗后，感染率明显下降，且促进了神经缺损功能的恢复，对脑梗死治疗起到了积极作用，这更加突出了肠道菌群状态与脑梗死疾病之间的联系性与相关性[26]。

3 通腑化瘀法对脑梗死急性期的影响

3.1 运用通腑化瘀法治疗脑梗死疾病的理论依据 通腑泻下法属于中医治疗“八法”中的“下法”，具有通便下行、导出淤积、清热凉血、攻除水饮等作用。活血化瘀法为占据了“八法”中消法和下法的一种综合方法，为瘀血蓄积者而设，是解除由瘀血内阻、血液停滞而导致的疾病的方法。将二法合一为通腑化瘀法，更有利于脑梗死急性期的临床诊治。

在《素问·通平虚实论》中有对“仆击”“偏枯”即中风病的论述，认为其病机为“不通”，由此可见早在《黄帝内经》里脑梗死的病机已被人们初步认识，金元四大家之首刘完素更是创造三化汤，以羌活、厚朴、枳实、大黄四药相配伍，率先运用通腑泻下法治疗脑梗死疾病，可见在中医学中就已经把通腑化瘀作为脑梗死疾病的基本治疗思路[27]。实验发现，中药大黄对脑缺血损伤及脑缺血炎性级联反应具有显著的保护作用[28]。所以，在运用大黄通腑泻下治疗脑梗死时，不仅能清除肠腑积滞，改善肠道环境，还有可能改善脑缺血损伤和局部炎症情况，这更有利于脑梗死病人的恢复。

涂晋文教授认为治疗脑梗死急性期应根据“急则治其标，缓则治其本”的原则，治其标，清除实热积滞，因“胃络通于心”“脾主四肢”，中焦腑络通畅，神志清明气血调达，利于四肢运动功能的恢复[29]。高利教授也强调中风病与胃肠之间的联系，脾胃功能失常，无法正常运化水谷精微，肠道不能及时排除糟粕，可引起代谢紊乱，产生痰浊、痰热等病理产物，既可成为中风病的诱因，也可在原有中风病的基础上加重病情[30]。综上所述，运用通腑化瘀法治疗脑梗死有较充分的理论依据。

3.2 运用通腑化瘀法治疗脑梗死应分虚实 在临床运用通腑化瘀法时，应关注疾病的虚实情况。首先应看病人便秘的虚实分型，在选择具体的通腑泻下药时应以实则泻之和虚则补之为基本的治疗原则，实秘者以清热、行气、通下为主，如阳明腑实证选用大承气汤，肠道气滞者选用六磨汤等；虚秘者以益气、养血、滋阴、润下为纲，如阴津匮乏者选用增液汤，气虚畏寒者用黄芪汤加减[31]。活血药物也应根据病人虚实寒热等情况，选择合理的药物，对于实证病人可适当加大活血药物用量，虚症病人可酌情减量，并在此基础上扶助正气，使其“祛邪不伤正”[32]。

值得注意的是，中风病的基本病机为本虚标实，在脑梗死急性期时应以解决标实症状为主，病人除了半身不遂、口眼歪斜、语言不利等脑梗死基本症状外，多有心烦易怒、痰多黏稠、腹部胀满、大便秘结、舌上多有瘀点瘀斑，苔黄厚腻，脉滑或脉涩等症状，属于中风的痰热腑实又兼有血瘀的证型，瘀血内阻，风痰上扰，腹气不通为其主要病机。临床上用通腑化瘀法治疗痰热腑实又兼有血瘀证型的中风病，主要从调节脑肠轴，解决肠道积滞，通腑泻下，活血化瘀等方面进行。对于年老体弱，气血虚弱，平素身体素质较差的病人来说，在使用较为峻猛的药物时要慎重，并且多加一些补益药物来扶助正气，鼓邪外出。

3.3 运用通腑化瘀法治疗脑梗死的临床案例 在临床观察中发现，在中风病中腑气不通一方面是诱发因素，另一方面还能以病理状态的方式长期存在[33]。现临床上有用复方大黄灌肠液对脑梗死急性期的病人进行对照治疗研究，研究表明运用中医通腑泻下法，复方大黄灌肠液在防止脑梗死疾病发展、减少并发症、加速恢复时间及改善生活质量等方面取得了较好的疗效[34]。也有研究报道，通腑泻下法可使腑部气机通畅，可以达到使颅内压降低的功效[35]。降低颅内压是西医治疗脑梗死急性期的常规思路，临床上多通过静脉注射甘露醇升高血液渗透压，使脑组织中的部分水分进入血液，将脑组织一定程度上脱水，以达到降低颅内压的效果。但临床观察到长期使用甘露醇对病人的肾功能会有一定损伤，但有研究献报道，通腑泄浊法中的保留灌肠方法不仅对甘露醇引起的急性肾损害有预防的功能，而且对甘露醇已经造成的肾损害可以进行治疗，可有效提高病人的意识状态，修复神经功能[36]。通腑泻下法既可以协助治疗脑梗死疾病又可以减少甘露醇带来的肾损害。

唐淑华等[37]就脑梗死急性期开展研究，实验表明，脑梗死急性期除血瘀证突出外，大多兼有不同程度的腑实证，治疗时应抓住病机特点。取川芎、红花、桃仁活血化瘀；天麻平肝息风；石菖蒲、郁金祛痰利窍；竹茹、胆南星清热化痰；枳实行气消痞；大黄、芒硝通腑泄热，以上诸药共奏活血祛瘀、通腑泻下之功[27]。另有文献报道赵高文医家在临床上采用活血通腑泄浊法治疗痰热腑实合并风痰上扰型的脑梗死疾病亦取得良好的疗效[38]。

4 小 结

近年来大量实验证实，肠道菌群和脑肠肽等物质对中枢神经系统的影响，并根据脑肠轴理论提出了通腑化瘀的治疗方法，旨在通过泻下胃肠道积滞以及活血化瘀的方法防治脑梗死疾病，在临床中已取得良好的治疗效果，但在实际应用时，由于药物种类有限以及相关药物毒性方面的研究尚未完善，尚需进一步研究，增加通腑化瘀的药物与剂型的种类，尽可能降低药物毒性并运用中医学理论，为临床上从肠治脑提供更加丰富和可靠的方法和方药，改善预后，给家庭社会减轻人力和经济负担。