预防性治疗偏头痛新药——阿托吉泮(atogepant)

陈本川

(湖北省医药工业研究院有限公司，武汉 430061)

偏头痛是世界范围内最常见的反复发作的神经血管疾病，影响全球超过10亿人口，其中仅美国即约有3900万人，是全球<50岁人群致残的最主要的病因之一。偏头痛发作时间为每月4～72 h，通常为搏动和单侧，伴有恶心、呕吐和声/光敏感性。强度为中至重度，可能十分严重，使患者丧失行动能力，对生活有实质性的影响。2016年全球疾病负担研究组(Global Burden of Disease，GBD)将其列为全球第二大致残性疾病，作为“残疾生活年”(years living with disability，YLDs)的参数之一，<50岁人群中排名第一。偏头痛的预防性治疗目标包括降低发病频率和强度，缩短攻击持续时间，以及提高功能能力和生活质量。目前，临床上使用β-肾上腺素能受体阻断药、钙拮抗药、抗抑郁药和抗癫痫药作为减少偏头痛发作天数的处方药。 不幸的是许多口服预防治疗效果不佳，并与潜在的不良事件相关或禁忌，可能干扰并发疾病和治疗。 针对降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)受体拮

抗药(gepant)的CGRP单克隆抗体(mAbs)已被用于偏头痛预防，并提供了一种有效的偏头痛预防治疗，但一些患者对mAbs的反应不佳或有恐惧症。2021年9月28日，美国食品药品管理局(FDA)批准美国艾伯维(AbbVie)生物制药公司的atogepant (阿托吉泮)小分子口服片上市，用于预防性治疗成人偏头痛患者，每日口服1次、安全有效。阿托吉泮的半衰期相对较短。因此，不遵守每日口服药片的风险较高，而这种药片不太可能与mAb相关。 然而，医学界的专家认为对于需要终止CGRP治疗的偏头痛患者群体，阿托吉泮的短清洗期是一种优势，尤其是对患者有卒中、心脏病发作或妊娠等风险情况下有利于用药。阿托吉泮是口服CGRP受体拮抗药，预防性治疗阵发性偏头痛(episodic migraine，EM)成人患者，Ⅲ期临床试验，为期12周，与安慰药比较，所有3个剂量组：10，30，60 mg，每日口服1次，每月平均偏头痛发作天数分别减少为3.7，3.9和4.2 d，安慰药组减少2.5 d，与基线水平比较差异有统计学意义(P<0.000 1)。次要终点，与安慰药相比，所有剂量点治疗的患者，每月平均偏头痛发作天数减少≥50%有更高比例。此外，2种大剂量(30，60 mg)在全部6个预先指定的、多重控制的次要终点均显示统计学上显著改善，包括减少急性药物使用量、功能损伤测量结果。阿托吉泮是第一个，也是目前唯一获得FDA批准专门为预防性治疗发作性偏头痛而开发的口服新药，将为患者提供一种简单、每天口服1次、安全有效的预防性治疗药物。阿托吉泮由美国默克制药公司首先研制，2015年7月，与美国Allergan制药公司签署许可协议，授予该公司在全球开发许可权，负责制造、监控产品质量和商业化。其后，Allergan制药公司被雅培制药有限公司(Abbott Pharmaceuticals Co.)收购后，成立全资子公司艾伯维(AbbVie)生物制药公司，专注开发阿托吉泮小分子口服片上市，用于预防性治疗成人偏头痛患者。Atogepant暂译名为阿托吉泮，其他译名有羟色氨酸、阿替吉泮、阿托戈潘、阿托孕剂等。英文化学名为(3'S)-N-[(3S，5S，6R)-6-methyl-2-oxo-1-(2，2，2-trifluoroethyl)-5-(2，3，6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2'-oxo-1'，2'，5，7-tetrahydrospiro[cyclopenta[b]pyridine-6，3'-pyrrolo[2，3-b]pyridine]-3-carboxamid，中文化学名为(3'S)-N-[(3S，5S，6R)-6-甲基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，3，6-三氟丙基)哌啶-3-基]-2'-氧代-1'，2'，5，7-四氢螺环[环戊烷[b]并吡啶-6，3'-吡咯[2，3-b]吡啶]-3-甲酰胺。2021年3月30日，美国FDA接受艾伯维生物制药公司提出阿托吉泮片新药上市申请，用于预防性治疗成人偏头痛，2021年9月28日批准上市，有10，30，60 mg 3种规格的片剂，商品名为Qulipta®[1-5]。

1 非临床药理毒理学

1.1致畸、致突变 为期最多2年，分别给雄小鼠喂饲阿托吉泮 0，5，20或75 mg·kg-1·d-1或给雌小鼠喂饲阿托吉泮0，5，30，160 mg·kg-1·d-1，及给雌大鼠喂饲阿托吉泮0，10，20或100 mg·kg-1·d-1或给雄大鼠喂饲阿托吉泮0，25，65或200 mg·kg-1·d-1。小鼠或大鼠中均未出现与药物相关的肿瘤。在小鼠和大鼠中测试血浆最大剂量的阿托吉泮药物接触量分别约为最大推荐人用剂量(maximum recommended human dose，MRHD)(60 mg·d-1)8倍和20～35倍。阿托吉泮无基因毒性，体外Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和体内大鼠骨髓微核试验均为阴性[2-3]。

1.2对生殖能力的影响 雄、雌大鼠在交配前及交配期间及雌大鼠妊娠第7天分别喂饲阿托吉泮0，5，20或125 mg ·kg-1·d-1，对生育能力或生殖能力无不良影响。按血药浓度-时间曲线下面积(AUC)估算，最大剂量组的血浆药物接触量约为MRHD的15倍。孕大鼠在器官发生期喂饲阿托泮0，5，15，125或750 mg·kg-1·d-1，两个最大剂量组(125和750 mg·kg-1·d-1)导致胎崽体质量下降和骨化，血浆接触剂量(AUC)是人类最大推荐剂量(MRHD)为60 mg·d-1的4～5倍。孕兔在器官生成期喂饲阿托泮0，30，90或130 mg·kg-1·d-1，导致胎崽内脏和骨骼的变化增加，最大剂量(130 mg·kg-1·d-1)与母体毒性相关，接触剂量(AUC)约是MRHD的3倍，对胎崽发育有不良影响[2-3]。

2 临床药理毒理学

2.1作用机制 阿托吉泮是一种CGRP受体拮抗药。目前公认的偏头痛病理生理学理论之一，认为偏头痛是中枢神经系统的功能障碍，尤其是三叉神经节功能障碍所致。三叉神经节的激活触发三叉神经传入的刺激，三叉神经传入投射到脊髓和各种颅内外痛觉结构(如硬脑膜)上的突触。然后，疼痛信号通过二阶上升神经元进一步传输到脑干、下丘脑和丘脑核团，并从那里传输到几个皮质区域(例如听觉、视觉、运动皮质)。三叉神经节似乎通过激活血管周围纤维和释放参与疼痛产生的分子，如CGRP来放大和维持偏头痛。CGRP的α-亚型在初级感觉神经元中表达，是一种有效的血管扩张药，与偏头痛发病机制有关，偏头痛发作时CGRP水平急剧升高，经曲普坦治疗后恢复正常，静脉注射CGRP已被证明会引发偏头痛患者的偏头痛样头痛。除了血管舒张特性外，CGRP似乎是一种促痛因子，可调节神经元兴奋性以促进疼痛反应。阿托吉泮是CGRP受体的拮抗药，与CGRP竞争这些受体的占有率，预防CGRP的作用及其诱发和持续偏头痛的能力[2-4]。

2.2药效学 阿托吉泮片通过对抗与偏头痛病理生理学有关的促痛分子CGRP的活性，有助于预防偏头痛。阿托吉泮片只用于预防偏头痛发作，而不用于治疗流产性偏头痛，每天服用1次。轻度或中度肝损伤患者无需调整剂量，但重度肝损伤患者应避免使用阿托吉泮片。同样，轻度或中度肾功能损伤患者无需调整剂量，但重度肾功能损伤患者的最大每日剂量应限制为口服阿托吉泮片10 mg[2-4]。

2.2.1对体内外引起头痛的神经元活性的影响 在体外培养的人冠状动脉、大脑动脉和脑膜中动脉，阿托吉泮抑制CGRP诱导的血管舒张反应，其抑制作用在颅动脉，即大脑和脑膜中动脉，比冠状动脉更有效。阿托吉泮在冠状动脉中不显示血管收缩特性。在麻醉大鼠中，使用阿托吉泮和毒素肉毒杆菌A(onabotulinumtoxin A)联合预处理可防止高阈值和宽动态范围的激活/致敏作用。 这些伤害三叉神经血管的神经元在人类疼痛感知中具有不同的作用，中枢三叉神经血管通路激活/敏化参与头痛感知。单次超治疗剂量的阿托吉泮为300 mg[2-4]。

2.2.2心脏电生理学 阿托吉泮片服药剂量为临床日最大推荐剂量的5倍，QT间期延长无临床意义[2-3]。

2.3药动学

2.3.1吸收 口服阿托吉泮片后，达到血浆药物浓度峰值(Cmax)的时间(Tmax)为1～2 h。每天服药1次后，阿托吉泮片的剂量高达170 mg，约为临床最大推荐剂量的3倍，无蓄积现象。进食高脂餐时服药，食物影响效应并不显著，AUC和Cmax分别降低约18%和22%。食品在临床疗效研究中的作用表明同时服阿托吉泮片无需调整剂量[2-3]。

2.3.2分布 阿托吉泮片的剂量在0.1～10 μmol·L-1的范围内，血浆蛋白结合率与药物浓度无关，在人血浆中，阿托吉泮未结合部分约为4.7%。阿托吉泮口服后的表观分布容积(Vz/F)约为292 L[2-3]。

2.3.3代谢 阿托吉泮通过代谢消除，主要通过CYP3A4酶代谢。人体血浆中循环成分最常见的代谢物是一种葡萄糖醛酸苷缀合物(M23)[2-3]。

2.3.4排泄 阿托吉泮的消除半衰期(t1/2)约为11 h。口服阿托吉泮平均表观清除率(CL/F)约19 L·h-1。健康男性受试者口服阿托吉泮片50 mg后，分别从粪便和尿液回收42%和5%的原型药[2-3]。

2.3.5特殊人群的药动学 基于群体药动学分析，年龄、性别、种族和体质量对阿托吉泮片的药动学(Cmax和AUC)无显著影响，无需调整剂量。而阿托吉泮在肾脏消除途径中起次要作用。根据群体药动学分析，阿托吉泮在轻度或中度肾功能损伤患者中肌酐清除率(CLcr)30～89 mL·min-1，相对于肾功能正常者(CLcr>90 mL·min-1)，药动学差异无统计学意义。对于严重肾功能损伤的患者或终末期肾病(CLcr<30 mL·min-1)尚未被研究，在这些特定的患者中，可使用阿托吉泮片最小有效剂量(10 mg)。对于肝损伤患者，已在轻度(Child-Pugh A级)、中度(Child-Pugh B级)或严重的肝损伤(Child-Pugh C类)患者中试用阿托吉泮片，阿托吉泮总接触量分别增加24%，15%和38%。 严重肝损伤患者应避免服用阿托吉泮片[2-3]。

3 临床试验

3.1临床试验概况 研发公司计划开展阿托吉泮片治疗偏头痛临床试验研究10批次，纳入受试者5209例，其中，Ⅰ期临床一批，26例；Ⅱ/Ⅲ期临床一批，834例；Ⅲ期临床8批，4349例。在美国FDA批准上市之际，所有临床试验已全部结束，并在学术会议和学术刊物上公开发布大部分试验研究结果。阿托吉泮片预防成人发作性偏头痛的疗效为在两项随机、多中心、双盲、安慰药对照研究(研究一和研究二)中证实，纳入至少有1年偏头痛病史的患者，根据国际头痛疾病分类(ICHD-3)，这些患者符合先兆性或无先兆偏头痛诊断标准[2-3，5-8]。

3.1.1临床实验入选标准 ①在受试者开始任何研究相关程序前获取受试者的书面知情同意和隐私信息(如书面授权使用及发布健康和研究信息)。②第1次访视时18～80岁受试者。③至少有1年偏头痛病史，依照2018年国际头痛分类标准第3版(ICHD-3)确诊患有偏头痛。④偏头痛发作时年龄<50岁。⑤确认下列头痛/偏头痛发作频率：a.研究者认为，在第1次访视前3个月内平均每月头痛发作天数≥15 d；b.根据电子日记，4周筛选/基线期内的头痛发作天数≥15 d；c.根据电子日记，4周筛选/基线期内符合偏头痛发作日标准的天数≥8 d。⑥在基线期间，28 d电子日记至少完成20 d，而且研究者认为能够阅读、理解和完成研究调查问卷和电子日记。⑦受试者在整个研究过程中必须使用一种医学上可接受的有效避孕方法[2，6-8]。

3.1.2临床实验排除标准 ①有偏头痛病史，伴有复视或意识水平下降及视网膜偏头痛。②目前诊断为慢性偏头痛、新的持续性日常头痛、三叉神经自主性头痛，如丛集性头痛或疼痛性颅神经病变。③难以区分偏头痛和其他头痛。④在过去5年中有恶性肿瘤病史，但经充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或原位宫颈癌除外。⑤有胃或小肠手术史，或患有导致吸收不良的疾病。⑥在过去6个月内有肝炎病史。⑦首次访问前3个月服用阿片类或巴比妥类药物，每月>2 d，曲坦类或麦角类每月≥1 d，或服用阿司匹林、非甾体抗炎药、扑热息痛(acetaminophen) 每月≥15 d。⑧妊娠或哺乳期女性患者[2，6-8]。

3.1.3临床疗效主要观察指标 在整个12周治疗期内，从基线检查时的每月平均偏头痛天数(偏头痛与可能的偏头痛天数)变化，时限为基线检查(筛查前28 d与基线检查期至第12周。受试者在日记中记录偏头痛的每日持续时间。偏头痛日是指受试者出现偏头痛的任何日历日，根据持续时间和急性症状药物使用情况确定。4周偏头痛天数的定义是记录在日记中的偏头痛总天数除以每4周期间有日记记录的总天数，再乘以28。平均每4周1次。与基线相比出现的负变化表明情况有所改善[2，6-8]。

3.1.4临床疗效次要观察指标 ①12周治疗期内每月平均头痛天数从基线检查时的变化，时限为基线检查(筛查前28 d与基线检查期)至第12周。参与者在日记中记录每天头痛的总持续时间。头痛日是指根据持续时间和急性症状药物使用情况，参与者出现头痛的任何日历日。每月4周头痛天数定义为日志中报告的头痛天数除以每4周期间有日志记录的总天数，再乘以28。平均每4周1次。与基线相比出现的负变化表明情况有所改善。②在12周治疗期间，时限为基线检查(筛查前28 d与基线检查期至第12周)每月平均偏头痛天数(偏头痛与可能偏头痛天数)至少减少50%的参与者百分比，参与者在日记中记录偏头痛的每日持续时间。偏头痛日是指受试者出现偏头痛的任何日历日，根据持续时间和急性症状药物使用情况确定。4周偏头痛天数=日记中报告的偏头痛天数除以每4周期间有日记记录的总天数乘以28。平均每4周1次。③12周治疗期间每月平均急性药物使用天数与基线的变化，时限为基线(筛选前28 d与基线期至第12周，参与者在每日日记中记录允许药物治疗急性偏头痛。每月4周急性用药天数定义为日志中报告的急性用药天数除以每4周期间有日志记录的总天数，再乘以28。平均每4周1次。与基线相比的负变化表明情况有所改善[2，6-8]。

3.2临床试验研究一 临床试验编号NCT03777059，招募受试者2270例，经筛查，910例符合临床实验入选标准，按1：1：1：1随机分配为A组接受口服安慰药(n=223)、B组接受口服阿托吉泮片10 mg(n=222)、C组接受口服阿托吉泮片30 mg(n=230)和D组接受口服阿托吉泮片60 mg(n=235)，各组每天1次，持续12周[2，6-7]。

3.2.1患者疾病基线特征 可评价的病例数：A组(n=222)、B组(n=221)、C组(n=228)、D组(n=231)和总病例数(n=902)。依次顺序列举如下：①年龄均值与标准差(standard deviation，SD)及范围分别为(40.3±12.8)岁，范围18～69岁；(41.4±12.0)岁，范围18～73岁；(42.1±11.7)岁，范围19～70岁；(42.5±12.4)岁，范围18～72岁和(41.6±12.2)岁，范围18～73岁。②性别：男性为24例 (10.8%)、21例(9.5%)、24例(10.5%)、32例(13.9%)和101例(11.2%)；女性为198例(89.2%)、200例(90.5%)、204例(89.5%)、199例(86.1%)和801例(88.8%)。③体质量指数[kg·(m2)-1]：体质量指数均值与SD及范围分别为(30.8±8.7)，范围16.9～82.0；(30.3±7.6)，范围16.4～60.3；(31.1±7.6)，范围17.1～66.2；(29.9±7.3)，范围16.3～57.3和(30.6±7.8)，范围16.3～82.0。④过去3个月每月偏头痛天数的均值与SD及范围分别为(7.7±2.6) d，范围4～14 d；(7.2±2.5) d，范围4～14 d；(7.3±2.4) d，范围4～14 d；(7.3±2.4) d，范围4～13 d和(7.4±2.5) d，范围4～14 d。⑤过去3个月每月头痛天数的均值与SD及范围分辊为(9.5±2.8) d，范围4～14 d；(9.3±2.7) d，范围4～14 d；(9.2±2.7) d，范围4～14 d和(9.3±2.7) d，范围4～14 d[2，6-7]。

3.2.2临床疗效评价主要观察指标 可评价的病例数：A组(n=214)、B组(n=214)、C组(n=223)和D组(n=222)。每月偏头痛天数：①基线时每月偏头痛天数均值与SD分别为(7.5±2.4)，(7.5±2.5)，(7.9±2.3)和(7.8±2.3) d：②12周治疗期，与基线比较，整个项目的天数变化均值与SD为(-2.5±0.2)，(-3.7±0.2)，(-3.9±0.2)和(-4.2±0.2) d。③各服药组与安慰药组比较，差值及95%置信区间(CI)：B组与A组比较，差值为-1.2 d，95%CI=(-1.8，-0.6) d；C组与A组比较，差值为-1.4 d，95%CI=(-1.9，-0.8) d；D组与A组比较，差值为-1.7 d，95%CI=(-2.3，-1.2) d。④调整后的P值：B组P<0.001、C组P<0.001和D组P<0.001[2，6-7]。

3.2.3临床疗效评价次要观察指标 可评价的病例数：A组(n=214)、B组(n=214)、C组(n=223)和D组(n=222)。每月头痛天数：①基线时的平均天数与SD分别为(8.4±2.6)，(8.4±2.8)，(8.8±2.6)和(9.0±2.6) d；②12周治疗期，与基线相比，整个项目的发病天数均值与SD的变化值为(-2.5±0.2)，(-3.9±0.2)，(-4.0±0.2)和(-4.2±0.2) d；③各服药组与安慰药组比较的差值及95%CI：B组与A组比较，差值为-1.4 d，95%CI=(-2.0，-0.8) d；C组与A组比较，差值为-1.5 d，95%CI=(-2.1，-0.9) d 和D组与A组比较，差值为-1.7 d，95%CI=(-2.3，-1.1) d。④调整后的P值：B组P<0.001、C组P<0.001和D组P<0.001。偏头痛发作每月使用治疗药物的天数：①基线时服药天数均值与SD为(6.5±3.1)，(6.6±3.0)，(6.7±3.0)和(6.9±3.2) d。②12周治疗期，服药组与基线相比，平均用药天数变化值与SD为(-2.4±0.2)，(-3.7±0.2)，(-3.7±0.2)和(-3.9±0.2) d；③各服药组与安慰药组比较的差值及95%CI：B组与A组比较，差值为-1.3 d，95%CI=(-1.8，-0.8) d、C组与A组比较，差值为-1.3 d，95%CI=(-1.8，-0.8) d，D组与A组比较，差值为-1.5 d，95%CI=(-2.0，-1.0) d。④调整后的P值：B组P<0.001、C组P<0.001和D组P<0.001。偏头痛3个月平均每月发作次数减少50%为：62例(29.0%)、119例(55.6%)、131例(58.7%)和135例(60.8%)；①服药组与安慰药组的比值比(odds ratio)及95%CI：B组与A组比较为3.1，95%CI=(2.0，4.6)、C组与A组比较为3.5，95%CI=(2.4，5.3)和D组与A组比较为3.8，95%CI=(2.6，5.7)；②调整后的P值：B组P<0.001、C组P<0.001和D组P<0.001。偏头痛特异性生活质量包括功能限制问卷(migraine-specific quality，MSQ)每月基线评分均值与SD为(46.8±19.7)，(44.9±21.4)，(44.0±19.6)和(46.8±20.4)分；①第12周与基线检查时的得分变化为(20.4±1.6)，(30.3±1.6)，(30.5±1.6)和(31.2±1.6)分；②服药组与安慰药组比较差值及95%CI，B组与A组比较为9.9分，95%CI=(5.4，14.4)分、C组与A组比较为10.1分，95%CI=(5.7，14.5)分和D组与A组比较我10.8分，95%CI=(6.4，15.2)分；③调整后的P值：B组P<0.001、C组P<0.001和D组P<0.001。偏头痛患者的活动障碍对日常活动绩效得分：①基线月均得分与SD为(15.2±8.3)，(15.5±8.9)，(16.9±8.0)和(15.9±8.3)分；②12周治疗期与基线相比，服药组月平均得分变化值与SD为(-6.1±0.5)，(-7.3±0.5)， (-8.6±0.5)和(-9.4±0.5)分；③各服药组与安慰药组比较的差值及95%CI，B组与A组比较为-1.2分，95%CI=(-2.6，0.2)分、-2.5分，95%CI=(-3.9，-1.2)分和-3.3分，95%CI=(-4.7，-2.0)分；④调整后的P值：B组P=0.09、C组P<0.001和D组P<0.001。偏头痛患者的活动障碍对日常身体损伤域得分：①基线月均得分与SD为(11.2±8.1)，(11.7±8.5)，(13.0±8.0)和(11.6±7.9)分；②12周治疗期与基线相比，服药组月平均得分变化值与SD为(-4.0±0.4)，(-5.1±0.4)，(-6.0±0.4)和(-6.5±0.4)分；③各服药组与安慰药组比较的差值及95%CI，B组与A组比较为-1.1分，95%CI=(-2.3，0.1)分 、-2.0分，95%CI=(-3.2，-0.8)分和-2.5分，95%CI=(-3.7，-1.3)分；④调整后的P值：B组P=0.09、C组P=0.002和D组P<0.001[2，6-7]。

3.3临床试验研究二 临床试验编号NCT02848326是一项双盲、安慰药对照Ⅱ/Ⅲ期临床试验，评价阿托吉泮片(以下简称片剂)的安全性和有效性。招募1772例受试者，经筛查，652例符合临床试验条件，按 2：1：2：2 随机分为4个试验组：A组(n=186，口服安慰药，每天1次)、B组(n=94，口服片剂10 mg，每天1次)、C组(n=185，口服片剂30 mg，每天1次)、D组(n=187，口服片剂60 mg，每天1次)，持续12周。

3.3.1患者疾病基线特征 可评价的病例数：A组(n=186)、B组(n=93)、C组(n=183)、D组(n=186)。依次顺序列举如下：①年龄均值与SD为(40.5±11.7)，(39.4±12.4)，(41.0±13.6)和(40.4±11.7)岁。②性别：女性154例(82.8%)、82例(88.2%)、166例(90.7%)和156例(83.9%)；男性32例(17.2%)、11例(11.8%)、17例(9.3%)和30例(16.1%)。③体质量指数与SD[单位：kg·(m2)-1]为(30.4±7.6)，(29.9±7.3)，(30.0±7.1)和(30.0±7.8)。④诊断为偏头痛：有先兆性偏头痛为45(24.2%)、21(22.6%)、37(20.2%)和36(19.4%)例；无先兆性偏头痛为94(50.5%)、48(51.6%)、93(50.8%)和96(51.6%)例；两者皆有为47(25.3%)、24(25.8%)、53(29.0%)和54(29.0%)例。⑤偏头痛持续时间：均值与SD，(20.6±11.7)，(18.7±10.9)，(19.9±13.7)，(18.8±12.1)和(18.3±11.7)年；中位时间与范围，19.5年(12.0～28.4)年，17.0年(10.0～28.7)年，17.0年(10.0～28.0)年，17.2年(10.0～28.4)年。⑥此前使用的预防药物：53(28.5%)、29(31.2.%)、46(25.1%)和51(27.4%)例。⑦当前使用紧急药物治疗：181(97.3%)、90(96.8%)、181(98.9%)和179(96.2%)[2，8]。

3.3.2临床疗效评价主要观察指标 可评价的病例数：A组(n=178)、B组(n=92)、C组(n=182)和D组(n=177)。每月偏头痛天数：①基线时每月偏头痛天数均值与SD及中位数与范围分别为：(7.8±2.5) d，中位数8.0 d，范围6.0～9.3d；(7.6±2.5) d，中位数7.0 d，范围5.9～9.3 d；(7.6±2.4) d，中位数7.5 d，范围6.0～9.0 d和(7.7±2.6) d，中位数7.3 d，范围6.0～9.3 d。②从基线变化最小二乘法均值与标准误差(standard error，SE)为-2.9(0.3)、-4.3(0.4)、-4.2(0.3)和-3.9(0.3)；③服药组与安慰药组比较，最小二乘法均差(mean difference of least squares，LSMD)与95%CI为-1.2，95%CI=(-1.9，-0.4)、-0.9，95%CI=(-1.6，-0.3)和-0.7，95%CI=(-1.4，-0.1)；④调整后的P值为P=0.024、P=0.039和P=0.039[2，8]。

3.3.3临床疗效评价 次要观察指标，可评价的病例数：A组(n=178)、B组(n=92)、C组(n=182)和D组(n=177)。

每个月头痛天数：①基线值与SD及95%CI为9.1(2.7)d，9.0 d，95%CI=(7.0，11.0) d；8.9(2.7) d，9.0 d，95%CI=(7.0，10.9) d，8.7(2.5)d，9.0 d，95%CI=(7.0，10.1) d和8.9(2.8)d，9.0 d，95%CI=(7.0，10.8) d；②从基线变化LSMD与SE为-2.9(0.3) d、-4.3(0.4)d、4.2(0.3)d和-3.9(0.3)d；③服药组与安慰药组比较，LSMD与95%CI为-1.4 d，95%CI=(-2.2，-0.5) d 、-1.2 d，95%CI=(-1.9，-0.6) d和-0.9 d，95%CI=(-1.6，-0.2) d；④调整后的P值为P=0.024、P=0.039和P=0.039。

每月偏头痛天数减少50%：①受试者为72例(40.4%)、53例(57.6%)、97例(53.3%)和92例(52.0%)；②服药组与安慰药组比较OR及95%CI为1.5，95%CI=(1.0，2.3)，1.5，95%CI=(1.0，2，1) 和1.4，95%CI=(1.0，2.0)。③调整后的P值为P=0.11、P=0.11和P=0.15[2，8]。

服用紧急药物的天数与SD及95%CI为6.6(3.2) d，7.0 d，95%CI=(4.1，9.0) d、6.2(3.3) d，6.1，95%CI=(4.0，9.0) d、6.6(3.0) d；6.5 d，95%CI=(4.1，9.0) d和6.8(3.3) d，7.0 d，95%CI=(5.0，9.0)[2，8]。

与基线比较变化值LSMD与SE分别为-2.4(0.2)、-3.7(0.3)、-3.9(0.2)和-3.5(0.2)[2，8]。

用药组与安慰药组比较LSMD与95%CI为-1.3(-2.0，-0.6)、-1.4(-2.0，-0.9) 和-1.1(-1.7，-0.5)[2，8]。

4 不良反应概况

研发公司计划开展10批临床试验研究评价阿托吉泮片的安全性和有效性，有关阿托吉泮片的不良反应只在报刊上公开详细报道2批临床试验结果，因受试者病情不同，用药各异，只能分别论述所发生的不良事件情况[2，8]。

4.1临床试验一 临床试验编号NCT03777059，纳入受试者910例，按1：1：1：1随机分配为A组接受口服安慰药(n=223)、B组接受口服片10 mg(n=222)、C组接受口服片30 mg(n=230)和D组接受口服片60 mg(n=235)，各组每天1次，持续12周。可评价发生不良事件的病例数为A组安慰药组(n=222)、B组10 mg剂量组(n=221)、C组30 mg剂量组(n=228)，D组60 mg剂量组(n=231)。所发生不良事件依次顺序列举如下：①任何不良事件为126例(56.8%)、117例(52.9%)、119例(52.2%)和124例(53.7%)。任何组发生≥2%不良事件为：便秘为1例(0.5%)、17例(7.7%)、16例(7.0%)和16例(6.9)；上呼吸道感染为10例(4.5%)、9例(4.1%)、13例(5.7%)和9例(3.9%)；恶心为4例(1.8%)、11例(5.0%)、10例(4.4%)和14例(6.1%)；尿路感染为8例(3.6%)、 3例(1.4%)、9例(3.9%)和9例(3.9%)；鼻咽炎为8例(3.6%)、4例(1.8%)、8例(3.5%)和8例(3.5%)；疲乏为4例(1.8%)、3例(1.4%)、7例(3.1%)和9例(3.9%)；嗜睡为2例(0.9%)、7例(3.2%)、4例(1.8%)和4例(1.7%)；血肌酸激酶水平升高为2例(0.9%)、5例(2.3%)、2例(0.9%)和7例(3.0%)；鼻窦炎为3例(1.4%)、4例(1.8%)、3例(1.3%)和5例(2.2%)；胃肠炎为4例(1.8%)、2例(0.9%)、5例(2.2%)和3例(1.3%)；丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高为6例(2.7%)、3例(1.4%)、2例(0.9%)和2例(0.9%)；流感为2例(0.9%)、3例(1.4%)、2例(0.9%)和5例(2.2%)；鼻窦充血为5例(2.3%)、1例(0.5%)、2例(0.9%)和4例(1.7%)；天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高为6例(2.7%)、2例(0.9%)、2例(0.9%)和1例(0.4%)；焦虑为2例(0.9%)、 2例(0.9%)、1例(0.4%)和5例(2.2%)。②与阿托吉泮片或安慰药相关的不良事件为20例(9.0%)、51例(23.1%)、34例(14.9%)和45例(19.5%)；③严重不良事件为2例(0.9%)、2例(0.9%)、0%和0%；④与阿托吉泮片或安慰药相关严重不良事件为0%、1例(0.5%)%、0%和0%；⑤阿托吉泮片或安慰药导致停药的不良事件为6例(2.7%)、9例(4.1%)、4例(1.8%)和6例(2.6%)[2，6-7]。

4.2临床试验二 临床试验编号NCT0284832，纳入受试者652例，按2：1：2：2随机分配为A组接受口服安慰药(n=186)、B组接受口服片10 mg(n=94)、C组接受口服片30 mg(n=185)和D组接受口服片60 mg(n=187)，各组每天1次，持续12周。可评价发生不良事件的病例数为A组安慰药组(n=186)、B组10 mg剂量组(n=93)、C组30 mg剂量组(n=183)，D组60 mg剂量组(n=186)。所发生不良事件依次顺序列举如下：

任何不良事件为92例(49.5%)、61例(65.6%)、115例(62.8%)和107例(57.5%)；①>5%的一般不良事件：恶心为9例(4.8%)、5例(5.4%)、13例(7.1%)和22例(11.8%)；上呼吸道感染为15例(8.1%)、6例(6.5%)、14例(7.7%)和10例(5.4%)；鼻咽炎为4例(2.2%)、3例(3.2%)、11例(6.0%)和14例(7.5%)；便秘为4例(2.2%)、2例(2.2%)、10例(5.5%)和9例(4.8%)；尿路感染为4例(2.2%)、2例(2.2%)、11例(6.0%)和5例(2.7%)；②<5%的一般不良事件：疲乏为6例(3.2%)、1例(1.1%)、3例(1.6%)和5例(2.7%)；血肌酸磷酸激酶升高为3例(1.6%)、4例(4.3%)、3例(1.6%)和2例(1.1%)；③与治疗相关的任何不良事件为30例(16.1%)、17例(18.3%)、39例(21.3%)和42例(22.6%)。④>10%接受阿托吉泮片治疗患者出现相关不良事件：恶心为5例(2.7%)、3例(3.2%)、10例(5%)和11例(5.9%)；便秘为2例(1.1%)、1例(1.1%)、10例(5.5%)和8例(4.3%)；疲乏为4例(2.2%)、1例(1.1%)、2例(1.1%)和4例(2.2%)； 食欲下降为1例(0.5%)、3例(3.2%)、3例(1.5%)和4例(2.2%)；嗜睡为2例(1.1%)、2例(2.2%)、2例(1.1%)和6例(3.2%)；严重不良事件为2例(1.1%)、1例(1.1%)、2例(1.1%)和2例(1.1%)[2，8]。

5 适应证

阿托吉泮片适用于成人发作性偏头痛的预防性治疗[2-3]。

6 剂量与服法

6.1剂型与规格 阿托吉泮片只有口服速释片一种剂型，有3种规格，每片分别含有效成分阿托吉泮10，30，60 mg[2-3]。

6.2推荐剂量与用法

6.2.1一般患者 阿托吉泮片的推荐剂量为10，30，60 mg，每日口服1次，是否与食物同服均可[2-3]。

6.2.2与特定的药物联合用药或对肾病患者需要调整剂量 ①与强CYP3A4抑制药联用，口服阿托吉泮片10 mg，每天1次；②与强度、中度CYP3A4诱导药联用，口服阿托吉泮片30 mg或60 mg，每天1次；③与有机阴离子转运蛋白(organic anion transport proteins，OATP)抑制药联用，口服阿托吉泮片10 mg或30 mg，每天1次；④严重肾损伤及终末期肾脏患者(CLcr<30 mL·min-1)，口服阿托吉泮片10 mg，每天1次[2-3]。

7 用药注意事项与警示

7.1CYP3A4抑制药 阿托吉泮片与强CYP3A4抑制药伊曲康唑联合用药导致健康受试者对阿托吉泮的接触量显著增加。阿托吉泮片联用强CYP3A4抑制药的推荐剂量(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素)为10 mg，每日1次。若与中度或低度CYP3A4抑制药联用时，不需要调整阿托吉泮片的剂量[2-3]。

7.2CYP3A4诱导物 阿托吉泮片与稳态的强CYP3A4诱导药利福平联用，会导致健康受试者对阿托吉泮的接触量显著减少。同时服用阿托吉泮片和CYP3A4中度诱导药也可以会减少阿托吉泮的接触量。如阿托吉泮片推荐剂量为30 mg或60 mg，同时服用强度或中度CYP3A4诱导药(利福平、卡马西平、苯妥英钠、圣约翰草、依非韦伦、依曲韦林)每日1次。若同时服用弱CYP3A4抗病诱导药时，不需要调整阿托吉泮片的剂量[2-3]。

7.3OATP抑制药 阿托吉泮片与单剂量OATP抑制药利福平联用会导致健康受试者对阿托吉泮的接触量显著增加。阿托吉泮片联用OATP抑制剂环孢素的推荐剂量为10 mg或30 mg，每日1次[2-3]。

7.4妊娠妇女用药 患有偏头痛的女性服用阿托吉泮片可能会增加妊娠期先兆癫痫和妊娠高血压。有偏头痛与未患偏头痛的女性服用阿托吉泮片的结果相似。尚无足够的数据表明服用阿托吉泮片与妊娠妇女胎儿发育风险的相关数据。动物实验，接触量>临床推荐剂量，大鼠和家兔在妊娠器官生成期或大鼠在整个孕期和哺乳期喂饲阿托吉泮，均导致不良发育效应，降低大鼠胎仔体质量；家兔胎仔的结构变异发病率增加[2-3]。

7.5哺乳期妇女用药 尚无数据表明阿托吉泮在母乳中的存在及对母乳喂养的婴儿或分泌乳汁的影响。哺乳期大鼠喂饲阿托吉泮，其乳汁中阿托吉泮的浓度约为母体血浆浓度的2倍。应考虑母乳喂养对婴儿发育和健康的好处、母亲对阿托吉泮片临床治疗的需求及任何潜在的不良反应，应全面权衡母乳喂养婴儿的利弊，慎重考虑母乳喂养婴儿[2-3]。

7.6儿科患者用药 对儿科患者用药的安全性和有效性尚未确定，暂不推荐[2-3]。

7.7老年患者用药 群体药动学模型显示，老年人和年轻人临床药动学无显著差异。阿托吉泮片的临床研究不包括足够数量≥65岁患者，以决定老年患者是否有不同于年轻患者的反应。对老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，反映出更频繁的肝功能、肾功能或心功能减退，以及伴随疾病或其他药物治疗的影响[2-3]。

7.8肾功能损伤患者用药 肾脏清除途径在阿托吉泮片的清除中起次要作用。在严重肾功能损伤终末期肾脏病患者，CLcr <15 mL·min-1，推荐阿托吉泮片用药剂量为10 mg，每天1次。对于接受间歇性透析的终末期肾脏病患者，最好在透析后服用阿托吉泮片。轻度或中度肾功能损伤患者无需调整剂量[2-3]。

7.9肝损伤患者用药 轻、中度肝脏患者不需要调整阿托吉泮片的剂量，严重肝损伤患者应避免服用阿托吉泮片[2-3]。

8 知识产权状态与国内外研究进展

美国FDA给予研发公司阿托吉泮片排他性保护期至2026年9月28日期满。研发公司申请2份美国专利US8754096和US9499545保护品种和适应证，已获授权，专利期至2031年11月10日期满，相应中国专利CN103328478也已授权，专利期与美国同日期满。研发公司申请一份有效成分制备工艺专利US10117836，已授权，专利期至2035年1月30日期满，相应中国专利有3份，CN102159285 保护制备专利，已授权，专利期至2029年7月17日期满，剂型专利CN105960397已授权，专利期至 2035年1月30日期满，分案申请专利CN112022818尚在实审中。研发公司已向国家药品监督管理局提交阿托吉泮及其片剂进口注册申请，于2020年6月8日和2021年8月13日分别获准开展临床验证试验，并于国家药品监督管理局属下的药物临床试验登记与信息公示平台公示3项临床试验：登记号CTR20192262验证中国健康成人受试者中评价阿托吉泮的单剂量和稳态药动学，纳入中国受试者12例：登记号CTR20192279，评估阿托吉泮用于预防慢性偏头痛的疗效安全性和耐受性的Ⅲ期多中心随机双盲安慰药对照平行组研究，纳入中国受试者135例，国际受试者750例；登记号CTR20211591，评价在中国慢性偏头痛参与者中评估口服阿托吉泮用于预防偏头痛的安全性和耐受性的Ⅲ期、国际性大型临床试验研究，受试者正在招募中，受试者人数未定，3项研究正在进行中。