Ⅱ型固有淋巴细胞的研究进展

徐心悦 景秀丽 唐 华

山东第一医科大学（山东省医学科学院）1.临床与基础医学院；2.化学与制药工程学院；3.医学科技创新中心，山东济南 250117

固有淋巴细胞（innate lymphoid cells，ILCs）在机体的免疫系统中扮演重要角色，是抵御细菌、病毒和蠕虫感染的第一道防线，介导生理和病理反应，在淋巴器官形成、组织修复、黏膜稳态维持等方面发挥重要作用［1］。与淋巴组织中的适应性淋巴细胞相比，ILCs 数量相对较少，但在哺乳动物的屏障组织，如皮肤、肺、肠以及脂肪和一些黏膜相关淋巴组织等都发现了ILCs 亚群［2］。ILCs 包括细胞毒性自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）和产生细胞因子的ILCs［3］。ILCs 根据其与辅助性T 淋巴细胞（helper T lymphocytes，Th）的功能相似性分为3 组，即1 型固有淋巴细胞（type 1 innate lymphoid cells，ILC1s）、ILC2s 和ILC3s。ILC1s 被白细胞介素-12（interleukin-12，IL-12）、IL-15 和IL-1 等激活时可释放干扰素γ（interferon-γ，IFN-γ）和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），类似于1 型辅助性T 细胞（type 1 helper T cells，Th1）。ILC2s 表达IL-5、IL-13 和其他2 型细胞因子，类似于Th2 细胞，在组织稳态维持、蠕虫清除和过敏性疾病发生的病理生理过程中发挥关键调控作用。ILC3s与辅助性T 细胞17（T helper cell 17，Th17）一样，在被IL-1β或IL-23 激活时可分泌IL-17 和IL-22。ILCs 通过与上皮细胞和其他组织细胞的密切相互作用来调控黏膜环境，产生细胞因子和趋化因子，促进不同类型的组织炎症和启动免疫反应［4］。

ILC2s被视为调节2型免疫功能的“组织哨兵”，存在于身体的大多数组织中，包括肺、肠道、鼻息肉、血液、皮肤、脂肪、肝和大脑等。小鼠ILC2s的表面标志一般为CD45、CD90、CD127、CD25（IL-2Rα）、c-kit（CD117）、诱导性共刺激分子（inducible costimulator molecule，ICOS）、干细胞抗原1（stem cell antigen 1，Sca-1）、肿瘤发生抑制蛋白2（suppression of tumorigenicity 2，ST2）、杀伤性细胞凝集素样受体G1（killer cell lectin-like receptor G1，KLRG1）等，可能会随ILC2s的不同亚群、分化发育的不同阶段、组织定位、活化状态、检测或刺激方式的不同而有不同的表达组合形式［5-7］。人类ILC2s 一般表达IL-7Rα、CRTH2（CD294）和CD161［8］。最近研究证明，人类ILC2s 可根据肿瘤坏死因子受体2（tumor necrosis factor receptor 2，TNFR2）和CD30 的表达进行鉴别［9-10］。ILC2s在IL-25和IL-33处理或寄生虫感染的条件下分泌大量的IL-5、IL-9和IL-13，此外，它们还能产生IL-6、IL-10、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）、双调蛋白（amphiregulin，Areg）和少量的IL-4，因此，它们能快速启动2型免疫反应［11］。另外，ILC2s还可接收来自上皮细胞、基质细胞、神经细胞和其他免疫细胞信号的刺激，进而调控下游效应细胞的功能。本文将围绕ILC2s的发育、亚群和主要功能等方面，就近年来的主要研究进展做一综述。

1 ILC2s的分化发育

ILC2s 在胎儿肝脏和出生后的骨髓、脾脏和周围组织中进行初始分化。造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSC）分化为造血多能祖细胞，包括普通髓系祖细胞和淋巴活化的多能祖细胞（lymphoid primed multipotent progenitors，LMPP）［12］。LMPP 主要诱导淋巴系发育，首先分化为共同淋巴祖细胞（common lymphoid progenitors，CLPs）。普遍认为，缺乏髓系潜能的CLPs会分化为T、B和ILC祖细胞，最终产生所有淋巴细胞［3］。然而，最近的研究表明，一些ILC 和T 细胞可通过CLPs 非依赖性途径从LMPP 的一个亚群LMPP+s（lin-c-KithiSca-1hiFlt3+CD 127+LMPP + s）发 育 而 来，且T 细 胞 和ILC2s 从LMPP + s 的分化比CLPs 更有效［13］。在新生儿期，LMPP + s 途径高度活跃，而CLPs 不能有效地分化成T 细胞和ILC2s，说明LMPP+s 是T 细胞和ILC2s发育的关键阶段。在骨髓中，CLPs和LMPP+s继续分化发育为早期固有淋巴细胞祖细胞（early innate lymphoid cells progenitors，EILPs）。EILPs 包括两个连续的前体阶段，分别为Flt3hiZbtb16loEILPs 和FLT3loZBT16hiEILPs。T 细胞因子1（T cell factor 1，TCF-1）对于生成FLT3loZBT16hiEILPs 是必需的［14］。转录因子白介素3 介导核因子（IL-3-mediated nuclear factor，NFIL3）对于另一个常见的淋巴祖细胞（α-lymphoid progenitors，αLPs）的分化至关重要。CXCR6-αLPs 保留了T 细胞和ILCs 谱系分化潜能，而CXCR6+αLPs 仅分化为所有ILCs 谱系［15］。EILPs和αLPs 都分化为共同辅助固有淋巴祖细胞（common helper innate lymphoid cells progenitor，CHILPs）。根据转录因子GATA 结合蛋白3（GATAbinding factor 3，GATA-3）和转录因子早幼粒细胞白血病锌指（promyelocytic leukemia zinc finger，PLZF）的表达，CHILPs 被分为GATA-3loPLZF-和GATA-3+PLZF+亚群。GATA-3+PLZF+CHILPs亚群被称为固有淋巴细胞祖细胞（innate lymphoid cells progenitor，ILCPs）［16］。ILCPs 特异性表达程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1，PD-1）且表达转录因子基因Tcf7、Tox和Rorα［17］。最近有研究用Id2RFP报告小鼠发现骨髓ILCPs 是异质性的，并且在体内和体外具有广泛的NK 细胞发育潜力［18］。ILCPs可分化为ILC1s、ILC3s和ILC2s祖细胞（ILC2 progenitors，ILC2Ps）。ILC2Ps 在功能上不成熟，在黏膜组织中可进一步分化为成熟ILC2s。

IL-3 受体（IL-3 receptor，IL-3R）作为胎肝淋巴细胞祖细胞的表面标志物，具有T 细胞、B 细胞、ILCs 和髓系潜能［19］。在胎儿期，表达精氨酸酶-1（arginase-1，Arg-1）的ILCPs 从胎儿肝脏迁移到肠道，并在淋巴组织器官发生部位聚集，产生ILCs［20］。ILC2s 通过IL-7 和Notch 信号在胎儿肝脏中进行早期分化，而胎儿肠系膜血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor α，PDGFRα）和糖蛋白38（glycoprotein 38，gp38）双阳性的间充质细胞可能支持ILC2s在外周的终末分化［21］。在新生儿和成人期，ILC2s 也来源于组织ILC2Ps 的分化发育。维甲酸相关孤核受体α（retinoid acid receptor related orphan receptor α，RORα）谱系示踪确定了肺 中 的 多 能ILCPs（lin-RORα-YFP+CD127+Thy1+TBet-RORγt-IL-18Rα+ST2-），ILCPs表达早期ILCs发育所需的Tcf7，可分化为成熟的ILC2s 亚群［22］。在蠕虫感染时，肺ILCPs（IL-18Rα+ST2-）也会扩增，分化为IL-18Rα+ST2+ILCs，最后发育为成熟的肺ILC2s（IL18Rα-ST2+）［23］。此外，大部分的外周组织ILC2s具有TCRγ链基因重排和TCRδ位点缺失，说明ILC2s可能从胸腺内未能适当重排TCR基因的T细胞发育而来［24］。有文献报道ILC2s来自胚胎胸腺中的T细胞前体［25］，而在人类胎儿胸腺中也发现了一个新的非常规ILC2s（CRTH2-CCR9+）亚群［19］。

参与早期ILC和T细胞发育的几种转录因子对成熟ILC2s 的生成至关重要。Tox-/-小鼠或Tcf7-/-小鼠与WT小鼠相比，成熟ILC2s的数量显著减少［26-27］。细胞间粘附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）是ILC2s 发育所必需的。ICAM-1-/-小鼠的ILC2s 显示细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）途径 受损，导致GATA3表达和2型细胞因子的产生减少［28］。在发育的早期阶段，成熟ILC2s维持体内2型免疫的功能依赖GATA3。其他转录因子与小鼠ILC2s的发育有更密切的联系，尤其是RORα和Bcl11b［29-30］。在RORα缺陷小鼠（RORαsg）中，ILC2s不能充分发育和发挥功能［25］。TCF-1 是ILC2s 表达ST2 的一个重要因素，TCF-1 表达的缺失会使ILC2s 产生2 型效应细胞因子的能力减弱［27］。通过单细胞RNA 测序和使用多转录因子报告小鼠对骨髓祖细胞进行的追踪高维分析表明，Bcl11b和GATA3的联合表达可以识别特定的ILC2s前体，但ILCPs具有高度的异质性［31］。TGFβ信号是ILC2Ps产生和维持所必需的。骨髓祖细胞中TGF-β受体2（TGF-β receptor 2，TGFBR2）的缺乏导致ILC2s 的低效发育［32］。此外，E3 泛素连接酶VHL 是成熟ILC2s 发育的有效调节因子，先天性淋巴祖细胞中VHL的条件性缺失对早期骨髓ILC2s影响较小，但会使外周非淋巴组织中成熟ILC2s 的数量减少，导致2型免疫反应降低［33］。

2 ILC2s的亚群

ILC2s 细胞通常被认为是对IL-33 或IL-25 有反应的一类细胞。在2型免疫小鼠模型中，ILC2s细胞可以分为两个不同的亚群：组织驻留的天然ILC2s细胞（natural ILC2s，nILC2s）和具有迁移能力的炎性ILC2s 细胞（inflammatory ILC2s，iILC2s）。nILC2s 的标记为lin-IL-7Rα+c-kit+Thy1highKLRG1intST2+IL-17RB-，而iILC2s 的标记为lin-IL-7Rα+c-kitlowThy1lowKLRG1highST 2-IL-17RB+［34］。不同的ILC2s有不同的表型和细胞因子反应性。nILC2s 天然存在于肺中并主要对IL-33产生反应。在新生小鼠的大多数淋巴组织或实质组织中并没有发现iILC2s的存在，但在IL-25刺激后，可在肺、肠系膜淋巴结、脾和肝中诱导产生大量iILC2s，骨髓和外周血中也可以检测到这些细胞［35］。与稳态条件下已经存在于组织中的nILC2不同，iILC2是在诱导2型炎症或暴露于上皮警报素（alarmin）时产生的，具有进入循环的能力［36-38］。IL-33通过诱导色氨酸羟化酶1（tryptophan hydroxylase 1，Tph1）促进iILC2s的产生［36］。在小鼠中，这些迁移的iILC2是2型细胞因子的主要早期来源［39］。碱性亮氨酸拉链类ATF转录因子（basic leucine zipper ATF-Like transcription factor，BATF）为小鼠iILC2功能的重要调节因子，参与宿主对蠕虫感染的保护［37］。iILC2s和nILC2s的功能也存在差异。nILC2s可以分泌Areg，导致呼吸道病毒感染后上皮细胞分化和增殖［40］。Arg1在nILC2s中的选择性缺失会导致蠕虫感染引起的肺气肿恶化［41］。蠕虫感染或腹腔注射外源性IL-25时，iILC2s在小肠内扩增，但经鼻给予外源性IL-25不会在肺部诱导iILC2s［39］。在肠道中产生的iILC2s能够迁移到肺等其他器官，细胞因子激活局部iILC2s后诱导其增殖，通过淋巴结迁移和血液扩散，从而使2型炎症反应变为全身反应［38］。转录组分析揭示了一个与小鼠iILC2s 相似的人类炎症性ILC2s 群体，可通过CD45RO的表达在炎症黏膜组织中对该群体进行特异性标记。炎症性CD45RO+ILC2s与疾病严重程度以及治疗皮质类固醇耐药性相关［42］。

产生IL-10 的ILC2s 被称为ILC210s 细胞，可在IL-33、IL-2 和IL-7 以及维甲酸（retinoic acid，RA）存在的培养条件下，从人或小鼠ILC2s诱导产生，控制ILC2s引发的2型免疫反应［43］。在体内肺CD103+CD 11b-树突状细胞（dendritic cells，DC）产生的RA 可能参与了ILC210s 的功能调控［43］。反复鼻内接触过敏原会在小鼠体内诱导产生肺ILC210s，转录因子RUNX1 和RUNX3 可在调节ILC210s 中发挥关键作用［44］。IL-4 刺激ILC210s 细胞使转录因子cMaf 和Blimp-1 的信号传导增加，从而诱导IL-10 的产生和分泌［45］。ILC210s 细胞在变应原疾病的免疫治疗中也可能发挥了重要调节作用［46］。

在健康个体的外周血中，根据c-Kit的表达也可以将ILC2s 分成两个不同亚群，即c-KithiILC2s 和c-KitloILC2s［47］。与c-KithiILC2s 相比，c-KitloILC2s 产生更多的2 型细胞因子。在特定诱导条件下，c-KithiILC2s 可产生IL-17 或IFN-γ，表明c-KitloILC2s代表成熟的ILC2s，而c-KithiILC2s 可能是一种更不成熟和可塑性更强的ILC2s［47］。

3 ILC2s的功能

3.1 ILC2s与哮喘

ILC2s作为许多2型炎症性疾病的免疫介质，在哮喘发病机制中起重要作用。病原体、过敏原暴露或气道上皮屏障功能受损会增强气道上皮黏膜通透性，使上皮细胞源性细胞因子胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）、IL-25 和IL-33 释放，它们分别通过各自的受体TSLPR、IL-17RB和ST2以非抗原依赖的方式激活ILC2s［48］。肺中TSLP的过度表达导致气道高反应性，TSLPR缺陷小鼠的2 型反应减轻［49］。IL-25 在过敏原暴露后的肺上皮细胞中表达，腹腔或鼻腔给药外源性IL-25促进了2 型反应。在哮喘模型中IL-25 缺陷的小鼠气道高反应性降低［50］。一项全基因组关联分析（genome wide association study，GWAS）确定了哮喘相关的一些基因，其中包括IL-33 及其受体ST2［51］。骨髓ILC2s 和IL-33-ST2 轴是调节哮喘有希望的靶点［52］。IL-33是比IL-25更有效的ILC2s激活剂，可刺激ILC2s 大量分泌关键效应细胞因子IL-5 和IL-13，这两种细胞因子与过敏性气道炎症的发生有关［53］。在过敏原激发时，血管紧张素Ⅱ（angiotensin II，Ang II）以细胞固有和IL-33依赖的方式促进ILC2s反应，增强哮喘气道炎症的发生［54］。在papain 或IL-33 诱导的过敏性哮喘中，干扰素调节因子7（interferon regulatory factor 7，IRF7）在转录因子Bcl11b 的介导下调节肺ILC2s，可能对过敏性哮喘有免疫治疗价值［55］。研究已经发现了一些ILC2s诱导哮喘的负调节因子。在IL-33和链格孢菌诱导的小鼠模型中，白细胞相关免疫球蛋白样受体-1（leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1，LAIR-1）的缺乏可导致ILC2s 依赖性气道高反应加剧，Lair1敲低后细胞因子产生增加［56］。说明LAIR-1作为抑制性免疫受体，可能成为治疗肺ILC2s介导的过敏性哮喘疾病的潜在治疗靶点。RNA降解酶Regnase-1也可以负向调节ILC2s 功能，控制Regnase-1 的降解也是ILC2s 引起的过敏性哮喘疾病潜在的治疗手段［57］。周洁等人［58］的研究发现胆红素作为ILC2s 的内源性抑制剂，可能在过敏性气道炎症方面具有潜在的治疗价值。腺苷-腺苷受体A2A 信号也可以负向调节ILC2s，保护气道免受炎症反应，为过敏性气道炎症中ILC2s的调节机制提供了新的线索［59］。多形核-髓源性抑制细胞（polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cells PMN-MDSCs）可以有效抑制ILC2s的细胞因子产生，从而减轻气道炎症，可以作为ILC2s介导的过敏性哮喘的有效治疗靶点［60］。

ILC2s和脂质介质之间的相互作用也在调节哮喘的病理生理学中起主要作用。ILC2s产生的前列腺素D2（prostaglandin D2，PGD2）以旁分泌或自分泌方式对细胞因子诱导的ILC2s 激活至关重要，在促进哮喘患者ILC2s 的迁移和激活中发挥关键作用［61］。白三烯C4（leukotriene C4，LTC4）也通过其受体cysLTR1 激活ILC2s［62］。哮喘小鼠模型中也证明了LTC4、白三烯D4（leukotriene D4，LTD4）和PGD2都会加重哮喘疾病［63］。IL-33和白三烯协同诱导的ST2+ILC2s可产生IL-17，也会加重哮喘症状［64］。然而，某些脂质介质会抑制ILC2s功能，从而减轻哮喘炎症症状。例如，前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）在体外抑制GATA3 和ST2 的表达，并抑制ILC2s 的激活［65］。此外，环加氧酶（cyclooxygenase，COX）途径抑制ILC2s 反应，可能是由于PGE2 抑制气道上皮细胞释放IL-33，从而抑制真菌过敏原暴露后的气道炎症［66］。

临床研究进一步表明了ILC2s与哮喘之间的紧密联系。与健康对照组相比，过敏性哮喘患者的血液ILC2s比例增加［67］。在用糖皮质激素治疗后，哮喘患者循环中ILC2s 的比例在1 个月和3 个月都显著降低［68］。哮喘患者在过敏原激发后痰中总ILC2s、2型细胞因子阳性的ILC2s 以及死亡受体3（death receptor 3，DR3）阳性的ILC2s增加［69-70］。此外，哮喘患者支气管肺泡灌洗液中ILC2s也增加，ILC2s的比例与肺泡灌洗液嗜酸性粒细胞和肺功能呈正相关［71］。哮喘患者肺泡灌洗液ILC2s数量增加与PGD2和C-XC 基序趋化因子配体12（C-X-C motif chemokine ligand 12，CXCL12）的增加有关，PGD2和CXCL12介导了ILC2s从血液向气道的募集［72］。ILC2s在病毒诱导的哮喘发作的发病机制中也有潜在作用［73］。

3.2 ILC2s与肿瘤

到目前为止，大多数数据表明ILC2s通常会促进肿瘤发生。ILC2s 促肿瘤功能通常依赖于ILC2s-髓样抑制细胞（myeloid derived suppressor cell，MDSCs）免疫调节轴。另一促肿瘤机制为ILC2s抑制NK细胞介导的肿瘤杀伤。在肺转移的情况下，ILC2s在肺组织中招募嗜酸性粒细胞，并通过调节炎症转移灶的代谢环境来对抗NK细胞的抗转移功能［74］。

然而，最近的研究表明ILC2s 也可以发挥抗肿瘤作用。在RORα-/-小鼠中，肿瘤生长速度和循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTC）的比例显著提高，并且导致肿瘤转移到远端器官。肿瘤浸润性ILC2s可在IL-33的作用下从肺和其他组织动员进入肿瘤，而后与DC一起介导肿瘤免疫监视以增强抗肿瘤免疫反应和抑制肿瘤转移［75］。局部IL-33的产生使ILC2s 增加，从而招募嗜酸性粒细胞抑制淋巴瘤细胞EL4的生长。ILC2s通过产生趋化因子CXCL2对表达其受体CXCR2 的肿瘤细胞具有直接的细胞毒性作用，从而起到抗肿瘤作用［76］。ILC2s为参与黑色素瘤免疫的关键免疫细胞。ILC2s上的PD-1高表达与PD-L1在肿瘤细胞上的高表达呈正相关，而PD-1对ILC2s起免疫抑制作用，肿瘤浸润的ILC2s 表达PD-1使ILC2s在肿瘤内积累、增殖和抗肿瘤效应功能受到限制。。将IL-33驱动的ILC2s激活与PD-1阻断相结合，可以在体内显著增加抗肿瘤反应［77］。在人类结直肠癌中，肿瘤浸润性ILC2s也表达PD-1，但表达水平不同。PD-1hiILC2s 促进肿瘤生长，PD-1loILC2s 则没有这种作用［78］。在另一研究中，IL-33 和抗PD-1 协同作用限制原位胰腺肿瘤的生长［79］。虽然IL-33-ILC2s-嗜酸性粒细胞轴抑制肿瘤生长，但肿瘤源性乳酸减弱了ILC2s 的功能和存活率，说明ILC2s 对肿瘤的抑制作用受到乳酸代谢的调节［80］。苏冰等［81］最近在大肠癌患者中发现了肿瘤特异性ILC2s 亚群。信号淋巴细胞激活分子家族成员1（signaling lymphocytic activation molecule family member 1，SLAMF1）被发现在肿瘤特异性ILC 上选择性表达，且SLAMF1 是大肠癌中的抗肿瘤生物标志物。

3.3 ILC2s与代谢调节

ILC2s在维持组织稳态和全身代谢中起重要作用。与IL-33 刺激的Th2 细胞相比，ILC2s 有更高的糖酵解能力［41］。然而，氧化磷酸化和糖酵解之间的平衡转向糖酵解会影响ILC2s的发育，使ILC2s的效应功能缺失［33，82］。ILC2s 前体和成熟ILC2s 都表达高水平的代谢酶Arg1［41］。Arg1 在糖代谢的调节中起作用，可以促进活化ILC2s 的糖酵解能力。肠道ILC2s的代谢特征是脂肪酸（fatty acid，FA）代谢，因此，肠道ILC2s组成性地获得大量细胞外FA。脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，FAO）对于ILC2s内环境稳定是不可或缺的。ILC2s在代谢上可以优先使用脂质燃料的FAO 来支持它们在病原体诱导的炎症期间的增殖和效应功能，以防止蠕虫感染［83］。除肠道ILC2s外，FAO对肺ILC2s介导过敏性炎症也很重要［82］。在缺乏维生素A 或其代谢产物RA 的情况下，FA摄取量增加和FAO增强导致ILC2s的数量增加及功能增强［83-84］。

ILC2s高度表达过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）和PD-1。PPARγ 可以调节PD-1 的表达，PD-1 在ILC2s中充当代谢检查点，从而影响ILC2s活化和增殖［85］。PD-1 缺乏使ILC2s 代谢向糖酵解、谷氨酰胺分解和蛋氨酸分解代谢转变［86］。在过敏原诱导的气道炎症中，肺ILC2s增加了对外部脂质和葡萄糖的摄取。外源性脂肪酸可储存在脂滴中，转化为磷脂，促进肺ILC2s的增殖。这一代谢过程受IL-33和Pparγ、Dgat1基因的调控，而这两个基因均受葡萄糖利用率和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号的控制［87］。PPARγ通过ST2的转录调节增强过敏性气道炎症期间ILC2s 的功能［88］。最近研究表明了PPARγ的代谢调节是肺和脂肪组织中IL-33介导的ILC2s活化所必需的，而CD36和脂肪酸摄取是ILC2s和PPARγ潜在配体的必要能量来源［89］。PPARγ对IL-33依赖的ILC2s促肿瘤生成也起到关键作用［90］，说明ILC2s促肿瘤作用可能依赖于细胞代谢。此外，ILC210s产生IL-10依赖于从脂肪酸氧化途径到糖酵解途径的代谢转变［45］。有研究表明，肠道微生物来源的短链脂肪酸代谢物可抑制ILC2s 代谢，并抑制组蛋白去乙酰化酶，从而抑制GATA3 表达、ILC2s 增殖和Th2 型细胞因子的产生［91］。虽然ILC2s在最初激活时需要葡萄糖，但它们随后依赖于自噬和微环境脂质的获得来进行合成代谢过程［87，91］。最近郭晓欢等人［92］证明了线粒体STAT3-蛋氨酸代谢途径可以调控ILC2s 的效应功能。STAT3 缺乏、抑制STAT3 线粒体易位或阻断蛋氨酸代谢可显著抑制ILC2s过敏反应并改善过敏性肺部炎症。这也使得代谢通路相关蛋白有希望成为过敏性肺部炎症的潜在治疗靶点。

在白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）中ILC2s介导的ST2信号可能成为改善糖代谢的新治疗靶点。小鼠中ST2的缺乏使WAT中的ILC2s减少，而具有ILC1样特征的前体ILC2s（ex-ILC2s）增加，并且脂肪代谢显著紊乱。通过移植来自WT小鼠骨髓的ILCs 可显著改善ST2-KO小鼠的葡萄糖耐量受损和内脏脂肪肥胖［93］。AMP 依赖的蛋白激酶（AMPdependent protein kinase，AMPK）是生物能量代谢调节的关键分子。在脂肪组织中，脂联素通过AMPK介导IL-33信号的负调节作用来调节ILC2s的功能［94］。

总之，ILC2s 是调节2 型免疫功能的“组织哨兵”，在体内分布广泛且功能复杂。经过近些年对ILC2s 细胞的研究，目前人们对ILC2s 的发育分化、分类及功能等多方面有了更为深入的了解，但这些可能只是揭开了ILC2s生物学“面纱”的一角。未来需要继续探究与ILC2s 相关的更为广阔的研究领域，整合利用更为先进的研究手段，揭示更多关于ILC2s的生物学秘密与机制，为基于ILC2s的分子靶点发现与临床防治手段的研发奠定基础，使ILC2s细胞也像其他免疫细胞一样作为预防与治疗疾病的靶点，为人类疾病的免疫疗法提供新方案。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突