Galectin-3在心力衰竭中的临床应用价值研究

邢冬梅，屈建新，张银康，李叔宝，刘新灿，朱明军

心力衰竭（心衰）是各种心血管疾病的终末期阶段，其因患病率高、死亡率高，再住院次数多，给社会经济带来沉重负担。预计2030年美国心衰患者的年均医疗费用将达到700亿[1]。心衰是一种全球性疾病，中国心衰患病率为1.3%，日本为1.0%，新加坡为4.5%，澳大利亚为1.0%～2.0%[2]。2030年全球心衰患病率预计比2012年高46%，成人心衰患病人数超过800万人[3]。据统计，英国心衰住院人数已达到100万个住院床日，占所有急诊入院患者的5%，在未来25年，这些数据预计会增加50%[4]。减少心衰患者再住院是已成为心衰管理的主要任务。

心衰患者以呼吸困难、气短、乏力和水肿为主要临床表现。生物标志物反映了病理生理机制，可有助于心衰的诊断、预后评估和危险分层，尽管生物标记物在心衰中的应用发展迅速，有些生物标记物仍不能用于指导心衰患者的管理。目前心衰指南首选脑钠肽（BNP）或N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）作为评价指标[5]。然而，NT-proBNP的应用具有一定局限性，尽管NT-proBNP可用来诊断两种类型的心衰，低水平的NT-proBNP并不能排除射血分数保留型心衰。2013年美国心脏病学会发布的心衰指南中推荐采用半乳糖凝集素3（galectin-3）作为心衰的危险分层和中重度心衰患者的预后评估指标[6]。但欧洲心脏病心衰指南中并不推荐galectin-3指导临床实践。

Galectin-3可与细胞质中的各种配体包括整合素、层黏连蛋白、胶原蛋白等发生作用[7]。B1-整合素介导galectin-3从细胞外进入细胞质，细胞外的galectin-3主要调节细胞与细胞间的相互作用，细胞内galectin-3负责调控细胞的凋亡[8]。galectin-3是巨噬细胞的特异性标志物，在心脏、肝脏、肾脏等组织器官中有表达，但表水平相对较低[9]。就健康人而言，galectin-3水平随年龄的增加而升高，女性略高于男性。不同种族的人群galectin-3水平亦有不同。galectin-3在炎症反应、组织修复等方面具有重要作用，上调心肌组织中galectin-3水平可刺激巨噬细胞迁移，促进成纤维细胞增生及心肌纤维化，最终导致心室重构[10]。心室重构是心衰的主要病理基础，本研究重点探讨galectin-3在新发心衰、急性心衰、慢性心衰及射血分数保留型心衰中的应用。

1 Galectin-3与新发心衰

新发心衰以急性失代偿心衰（如急性心肌梗死后）为主要表现，诊断起来相对困难。Framingham后代队列研究显示调整BNP和其他几个临床变量后，galectin-3与新发心衰和全因死亡风险密切相关[11]。Rancho Bernardo研究通过对1389例平均年龄70岁的未患有心血管疾病人群进行观察，发现调整NT-proBNP后，galectin-3是心血管死亡和全因死亡的主要影响因子，然而，这项研究并未评估galectin-3与新发心衰风险的相关性[12]。FINRISK研究提示，galectin-3水平升高与心血管事件风险呈正相关。调整NT-proBNP后，galectin-3与心衰发生率无明显相关性[13]。此外，PRVEND队列研究通过对5958例公众进行随访以评估galectin-3在普通人群中的适用性，研究发现持续升高的galectin-3水平是新发心衰风险增加的独立预测因子[14]。一项纳入18个研究共计32 350例受试者的系统评价结果显示，随着galectin-3水平升高，全因死亡风险增加，心血管死亡以及心衰发生率增加[15]。

2 Galectin-3与急性心衰的预后和危险分层

急性心衰以突发心衰症状为特征，并常伴心衰的临床体征。急性心衰可以是新发心衰，更多的是慢性心衰急性发作。急性心衰是导致老年患者住院的主要病因，也是导致医疗负担加重和死亡率增加的主要疾病[16]。

尽管急性心衰患者galectin-3水平常会升高，但其在诊断急性心衰方面仍具有一定局限性。BNP是一个反映心肌牵张力和心室负荷的标记物，也是急诊科把以呼吸困难为主要表现的患者诊断为急性心衰的主要指标。galectin-3主要反映心肌纤维化的进程，似乎在识别急性心衰患者中未来发生不良事件的高风险人群，以及需要严密随访的心衰患者方面具有一定价值。

2010年，对56例失代偿性心衰患者的相关数据进行亚组分析显示，galectin-3水平升高与4年死亡率呈正相关[17]。Mueller等[18]对251例急性心衰患者进行研究，认为galectin-3在预测1年全因死亡方面有预测价值。另一项研究显示galectin-3与BNP联合应用在评价急性失代偿性心衰患者60 d内再住院方面有预测价值，且galectin-3单独应用时在评价射血分数保留型心衰患者60 d内再住院方面仍有预测价值。GALA研究旨在比较galectin-3、NT-proBNP和肌钙蛋白在预测急性心衰患者30 d内全因死亡和1年死亡的价值，结果提示galectin-3而不是NT-proBNP在预测急性心衰患者住院后30 d内全因死亡更有价值[19]。这项研究也显示，galectin-3在预测急性心衰患者1年死亡方面无明显优势，NT-proBNP在1年死亡方面有预测价值，肌钙蛋白既不能预测30 d死亡，也不能预测1年死亡。血浆galectin-3＞17.8 ng/ml，再住院风险（30 d，60 d，90 d或120 d）和死亡显著增加，调整常见变量如BNP后亦是如此[19]。一些研究提示galectin-3对急性心衰患者的预测价值有限。RELAX-AHF通过比较急性心衰患者不同时点不同生物标记物发现galectin-3水平相对稳定（从基线到发病60 d），重复检测无明显益处[20]，然而，高敏C-反应蛋白和可溶性ST2在入院14 d时的预测价值有所提高。PROTECT研究证实galectin-3水平在不同时点变化不大，多次检测仅能提供有限的预后价值[21]。

总之，血浆galectin-3似乎是一个急性心衰诊断和预后风险评价指标。需要注意的是，galectin-3不是心脏特异性生物标志物，也可反应其他系统的病理生理过程（如激活心血管疾病的炎症反应）。

3 Galectin-3与慢性心衰的预后和危险分层

慢性心衰和急性心衰一样，可有不同病因如心肌病、心律失常等引起。Lin等[22]对106例慢性心衰患者进行研究发现，调整年龄、性别和纽约心功能分级后，galectin-3水平与心室重构标记物密切相关。另一项研究发现调整年龄、性别、心衰严重程度和肾功能后，galectin-3水平可预测心衰患者长期全因死亡[23]。Val-HeFT研究证实galectin-3对慢性心衰具有预测价值。调整NT-proBNP和eGFR后，galectin-3与心衰再住院、全因死亡和首次出现并发症相关。此外，基线galectin-3＜16.2 ng/ml时心衰患者的住院率明显下降[24]。CORONA研究对1329例慢性心衰患者在入组时和3个月时分别测定galectin-3水平，主要复合终点是全因死亡或再住院，结果发现连续测量galectin-3是有价值的，galectin-3水平3～6个月升高15%时患者死亡和心衰再住院风险增加50%[25]。

然而，一些研究提示慢性心衰患者反复测定galectin-3不能提供额外价值。如Miller等研究发现对射血分数下降型心衰患者反复测量galectin-3水平，调整临床变量、BNP和肌钙蛋白后，2年内galectin-3水平的变化在预测患者死亡方面无临床价值[26]。galectin-3似乎可用于评价慢性心衰患者的预后。也有研究认为，在慢性心衰危险分层方面方面，可溶性ST2比galectin-3价值更大[27]。调整BNP、肌钙蛋白和临床变量后，galectin-3并不能指导慢性心衰患者的危险分层，然而，可溶性ST2在预测慢性心衰患者死亡和心脏移植方面可提供有益信息[26]。

此外，2017年发表的一篇Meta分析表明，心衰患者随着galectin-3水平升高，心血管死亡风险增加。与其他传统心血管疾病危险因素相比，galectin-3可提供额外的预后相关信息。

4 Galectin-3与射血分数保留型心衰

射血分数保留型心衰患者常见于高血压患者，galectin-3有助于早期诊断射血分数保留型心衰。射血分数保留型心衰的诊断主要依据包括临床症状、体征、射血分数（EF＞50%）。心脏彩超常用于诊断结构性心脏病或收缩功能不全或射血分数保留型心衰。射血分数保留型心衰和射血分数降低型心衰的血浆galectin-3水平基本一致。ALDO-DHF研究提示血浆galectin-3水平与射血分数保留型心衰患者的心功能直接相关[28]。当基线galectin-3＞12.1 ng/ml，心脏彩超提示左房增大和舒张功能不全，但血浆galectin-3水平与螺内酯治疗无明显相关性[28]。低水平的NT-proBNP不能排除射血分数保留型心衰，galectin-3水平的升高增加了诊断为射血分数保留型心衰患者的可能性，因此，galectin-3水平对射血分数保留型心衰患者具有临床诊断价值[29]。

galectin-3还可用于射血分数保留型心衰患者的预后评估。研究发现，galectin-3是评估射血分数保留型心衰患者5年内不良事件的最准确预测指标[30]。与射血分数下降型心衰患者相比，galectin-3水平在预测1.5年内射血分数保留型心衰患者的再住院和死亡方面更为准确[31]。

5 Galectin-3水平的影响因素

尽管galectin-3是心衰的生物标记物，但其既不具有心脏特异性，也不具有心衰特异性。血浆galectin-3水平与合并病相关，健康人群galectin-3水平最低，慢性心衰和急性失代偿心衰时galectin-3水平升高，终末期肾脏病患者中galectin-3水平升高最明显。此外，肺部疾病如肺炎、慢性阻塞性肺疾病患者galectin-3水平会升高，败血症患者galectin-3水平也非常高[32]。galectin-3是严重肾功能不全患者心血管终点事件、感染和全因死亡的独立预测指标[33]。研究发现，血糖水平会削弱心衰特定生物标志物如galectin-3、NT-proBNP和hs-TNT的预测价值[34]。

血浆galectin-3水平、心肌galectin-3表达和心肌纤维化程度并不完全一致。压力负荷犬模型中发现血浆galectin-3水平与心腔压力负荷呈正相关[35]。细胞试验表明galectin-3水平升高与心肌牵张力相关，提示心脏是galectin-3的来源之一。研究表明，galectin-3水平＞14.6 ng/ml，非缺血性扩张型心肌病患者增强对比心脏核磁有心肌纤维化征象[36]。一项研究血浆galectin-3和心肌galectin-3在非缺血性、非炎性扩张型心肌病与炎性扩张型心肌病的价值以及其对心肌纤维化的预测价值，研究表明血浆galectin-3水平既不与心肌内膜galectin-3水平又不与左室重构相关，但尸检发现心肌纤维化与心肌galectin-3表达有直接相关性[37]。

6 小结

过去十年有大量关于galectin-3的研究，其在细胞内外的功能已相对明确。近年来，galectin-3在心肌纤维化方面的研究不断增加。特别是galectin-3在心脏炎症、纤维化过程中发挥重要作用。galectin-3分泌后进入全身循环，其水平可被测量，作为一个标记物的作用在健康人、老年人、冠心病患者、高血压、肾病特别是心衰中被深入研究。galectin-3既不具有心脏特异性，又不具有心衰特异性，系统评价结果提示galectin-3是心衰患者死亡和再住院的独立预测因子。动物研究中Galectin-3基因敲除后肾脏、肝脏、肺和心脏等组织脏器纤维化消失，这点已在很多研究中被证实。gal-3抑制剂也发挥类似的疗效，因此，galectin-3是治疗纤维化的潜在靶点。一些研究正在验证这一猜测，如有效，将对多种疾病的治疗产生重大影响。