糖尿病血脂异常的药物治疗新进展

李佳，鄢华，苏晞

糖尿病（DM）是导致早期动脉粥样硬化的主要原因之一，患者发生冠状动脉粥样硬化性心脏病（CVD）、颈动脉粥样硬化和外周动脉疾病等动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险很高，死亡率也增加。同时，血脂异常会加剧DM患者CVD的风险，控制血脂异常有助于改善其远期预后。目前几种用于降脂的新疗法已获批准或在后期临床试验中显示出令人欣喜的结果，依折麦布和PCSK9抑制剂已纳入最新指南。去年REDUCE-IT试验结果公布后，一种高度纯化且稳定的乙基酯EPA（icosapent Ethyl）在业界受到广泛关注。几种较新的降血脂药物正处于不同阶段的临床试验中，包括bempedoicacid，inclisiran和apabetalone（RVX-208）。本文回顾了DM血脂异常的病理生理机制，最新指南及这些新型降脂药物应用于DM患者的新进展。

1 糖尿病血脂异常的病理生理机制

糖尿病血脂异常的潜在机制复杂，主要特征是甘油三酯（TG）升高和高密度脂蛋白（HDL）水平降低，前者主要存在于富含TG脂蛋白（TRL）中，包括乳糜残粒，极低密度脂蛋白（VLDL）和小而密低密度脂蛋白（sd-LDL）[1]。DM脂质谱紊乱的发病机制包括胰岛素抵抗、高胰岛素血症和脂肪因子异常[2]。高甘油三酯血症可能是糖尿病CVD发展的核心，是由于肝代谢和脂蛋白脂肪酶的清除减少和VLDL的产生增加所致。高胰岛素血症促进肝脏VLDL产生，导致空腹高TG，而餐后高TG可能是由于肠内产生过量的TRLs（乳糜微粒）。虽然糖尿病患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平与一般人群相似，但因组成差异的不同，即sd-LDL的比例高，更易导致动脉粥样硬化。这与胆固醇酯转移蛋白（CETP）在高甘油三酯血症反应中的激活有关，导致LDL和HDL的TG密集，使得前者致动脉粥样硬化作用更强，后者抗动脉粥样硬化作用更弱。sd-LDL颗粒即使在正常血糖状态下也会发生糖基化反应，并随后被自由基氧化。这些颗粒具有增强内皮细胞渗透性并随后吸引巨噬细胞从而促进动脉粥样硬化的独特作用。值得注意的是，糖尿病血脂异常时血清LDL-C水平可以是正常的。糖尿病中致动脉粥样硬化的脂质为TRLs和sd-LDL，均富含载脂蛋白ApoB100。因此，应优先使用载脂蛋白B（ApoB）和non-HDL-C用于评估风险，并作为降脂治疗的靶点。

2 糖尿病血脂异常药物治疗

2.1 他汀类药物无论血脂异常的病因如何，采用中或高强度他汀类药物降低LDL-C水平一直是血脂异常治疗的基石。最新2019年ESC血脂管理指南[3]中特别概述了DM血脂异常的治疗策略。根据指南指导原则，降脂策略为生活方式干预基础上的他汀类药物治疗，如他汀治疗后LDL-C仍未达标，常规推荐最大耐受剂量他汀策略，他汀不耐受且不达标则采用联合治疗策略。根据DM类型、靶器官损害、CVD危险因素和病程长短，对DM患者进行心血管风险分层，采用不同的LDL-C目标。新版较2016年版LDL-C降脂目标全面大幅下降，且要求LDL-C绝对值和较基线降幅“双达标”。基于2018年AHA/ACC血浆胆固醇管理指南执行摘要，2020年ADA糖尿病指南[4]对他汀类药物治疗的一级和二级预防推荐进行了调整。一级预防部分建议：不伴ASCVD的40～75岁DM患者，应予以中等强度他汀类药物治疗（证据水平A）；20～39岁且伴有ASCVD危险因素的DM患者可启动他汀类药物治疗（证据水平C）；在高危DM患者中（尤其是有多种ASCVD危险因素或年龄为50～70岁）可使用高强度他汀类药物治疗（证据水平B）。二级预防部分建议：所有年龄段合并ASCVD的DM患者，应予以高强度他汀类药物治疗（证据水平A）；如果认为获益大于风险，75岁以上的DM患者可继续服用他汀类药物（证据水平B）或服用他汀类药物（证据水平C）。我国2019年血脂指南建议稍有不同，DM患者根据血脂异常特点，首选他汀类治疗，如合并高TG伴或不伴低HDL-C者，可采用他汀与贝特类联用。40岁及以上DM患者血清LDL-C水平应控制在2.6 mmol/L（100 mg/dl）以下，保持HDL-C目标值在1.0 mmol/L（40 mg/dl）以上。

2.2 依折麦布依折麦布可与肠粘膜上皮细胞刷状缘侧负责胆固醇吸收的NPC1L1结合并抑制其活性，使肠道摄取胆固醇减少，最终降低LDL-C。早期大规模随机试验指出，与单独使用他汀类药物治疗相比，使用他汀类/依折麦布联合治疗的DM患者的LDL-C降幅更大。在ARBITER6-HALTS研究中，与他汀类药物/烟酸（ERN）联合治疗相比，他汀类药物/依折麦布的联合可更好的降低LDL-C。有里程碑式的IMPROVE-IT试验，是一项双盲随机对照试验，纳入18 144例近期ACS且LDL-C在50～125 mg/dl间的患者。其中27%（4933例）患有DM。随机分为辛伐他汀/安慰剂组和辛伐他汀/依折麦布组，主要研究终点为包括CVD死亡、非致命性心肌梗塞（MI）、非致命性卒中、因不稳定心绞痛住院和血运重建（随机后＞30 d）在内的复合终点，中位随访6年。结果显示，与仅接受他汀类药物组相比，联合治疗组LDL-C水平及主要终点事件发生率均显著降低。亚组分析表明[5]，DM患者中主要终点事件绝对危险度减少率（ARR）更高，达到5.5%，无DM患者ARR仅0.7%。一项纳入8项研究的比较Meta分析表明（80 790例DM和85 555例非DM），不论是否为DM患者，使用他汀/依折麦布联合治疗较仅使用他汀类药物CVD发生率更低。另一篇纳入35项研究的网状Meta分析表明，与初始他汀类药物剂量加倍相比，他汀/依折麦布联合治疗可使高CVD风险患者的LDL-C下降更多[6]。这些试验结果最终被写入临床指南，使依折麦布在降脂治疗中的地位仅次于他汀。根据2020年ADA糖尿病指南，确诊ASCVD的极高危DM患者，若经最大耐受量他汀治疗后LDL-C仍≥1.8 mmol/L，可考虑联合应用依折麦布或PCSK-9抑制剂（证据水平A）；10年ASCVD≥20%成年DM患者，为保证LDL-C降幅≥50%，可在最大耐受量他汀治疗基础上联合应用依折麦布（证据水平C）。此外，与evolocumab（PCSK9抑制剂）相比，依折麦布还具有成本效益和易于使用的优点。对于有ASCVD的DM患者，依折麦布预防一个主要心血管不良事件(MACE)的年费用明显低于evolocumab[7]。

2.4 PCSK9抑制剂PCSK9抑制剂是降脂药的后起之秀，其中有2种药物较突出：evolocumab和alirocumab，已被FDA批准用于临床，均为皮下注射的全人单克隆抗体，可与游离PCSK9结合，通过阻断PCSK9对LDL-R的降解来降低LDL-C水平。这两种药物的药理学较为相似，并适用于DM患者。FOURIER试验[8]是首个证明evolocumab可在他汀治疗基础上进一步改善ASCVD患者CVD结局获益的大规模随机对照试验，纳入27 564例患有临床明显ASCVD的患者，随访2.2年，evolocumab组LDL-C水平较基线降低60%，中位值为30 mg/dl，主要终点事件减少15%（MI、CVD死亡、卒中、需住院的不稳定心绞痛或冠脉血运重建），且evolocumab未增加新发DM风险。随后发布的ODYSSEY试验（评估alirocumab治疗ACS患者的心血管结局）结果对上述结果进行补充。该试验入选18 924例40岁以上近1年出现ACS并且经高强度或最大耐受剂量他汀治疗后仍然血脂偏高（LDL-C≥70 mg/dl或非-HDL≥100 mg/dl或apoB≥80 mg/dl）的患者，中位随访2.8年，alirocumab组主要复合终点事件减少15%（CHD死亡、非致命MI、致命或非致命缺血性卒中或需住院的不稳定心绞痛）。同evolocumab类似，与安慰剂组相比，alirocumab组新发DM或DM恶化的风险略低[9]。此外，来自意大利Monami等[10]进行了一项Meta分析，纳入38项试验，进一步分析了PCSK9抑制剂在DM人群中的CVD结果，与他汀类药物增加新发DM风险不同，PCSK9抑制剂不影响糖代谢，且对LDL-C和MACE事件的疗效方面，DM与非DM患者无明显差异。上述结果为PCSK9抑制剂在DM人群中进行更大规模、长期的随机对照试验研究开辟了可能性。基于PCSK9抑制剂在DM人群中使用的安全性，目前这些药物可用于最大耐受剂量他汀类药物和依折麦布降脂治疗后仍无法达到最佳LDL-C目标的患者。与非DM相比，这两种PCSK9抑制剂均未增加DM患者的血糖恶化或任何其他不良反应。未来随着evolocumab和alirocumab价格的下降，有望进一步扩大这类药物的使用范围。

2.4 Icosapent EthylIcosapent Ethyl（IPE）是一种高度纯化的二十碳五烯酸乙酯（EPA），通常由鱼油中长链omega-3多不饱和脂肪酸衍生而来，作用于脂肪细胞和炎症细胞上表达的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs），以降低空腹TG水平，增加胰岛素敏感性，调节炎症级联反应。近来，一些评估IPE在高TG血症患者中作用的大规模随机试验结果发表[11]。在关键的REDUCE-IT试验中，纳入8179例年龄≥45岁已患心血管疾病（CVD）或年龄≥50岁至少合并一个其他危险因素的DM患者，以双盲方式被随机分为Icosapent Ethyl（Vascepa）组（2 g，2/d）或安慰剂组，并且所有患者均需要接受稳定的他汀类药物治疗≥4周，并控制TG水平在135～499 mg/dl和LDL-C水平41～100 mg/dl间，中位随访时间4.9年。IPE治疗组主要终点事件显著降低（17.2%vs.22.0%），CVD死亡的绝对危险度降低率（ARR）为0.9%[12]。该试验表明，TG水平较高的患者，尽管服用了最大耐受的他汀类药物，但给与2 g，2/d的IPE反应良好。可能与该试验中58.5%患有DM有关，高TG血症是DM血脂异常的病理生理学的关键。基于上述试验结果，2020年ADA糖尿病指南推荐：确诊ASCVD或伴有其他心血管疾病风险的DM患者，通过他汀治疗后LDL-C达标但TG高（135～499 mg/dl）的患者，可考虑加用IPE以降低CVD风险（证据水平A）。

2.5 GLP-1类似物/PCSK9抗体融合物（MEDI4166）MEDI4166是一种融合胰高血糖素样肽（GLP-1）受体激动剂和PCSK9抗体的新型药物，该药具有控制血糖和降低LDL-C的双重作用。GLP-1是一种由肠道细胞产生及分泌的多肽激素, 以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素, 并延缓胃排空, 增加饱腹感，在控制血糖的同时兼有减重作用。2016年发表的LEADER试验，证明了GLP-1受体激动剂利拉鲁肽可使2型DM合并高CVD风险的患者降低CVD死亡、非致死性MI和非致死性卒中的复合事件风险。MEDI4166在降低猴群LDL-C水平和有效控制2型DM小鼠的血糖方面取得了初步成功[13]。第一阶段试验中，纳入40例超重或肥胖的T2DM患者，MEDI4166与安慰剂以3:1的比例进行随机分组，结果表明该药可以剂量依赖的方式显著降低LDL-C水平，但遗憾的是，并未出现药物研发时所预期的具有显著GLP-1活性和降低餐后葡萄糖的作用[14]，期待后期的临床试验有更好的结果。

2.6 Inclisiran随着小干扰RNA（siRNA）分子研究的不断深入，它为靶向治疗提供了更多可能性。Inclisiran是siRNA类别中的第一种降胆固醇疗法的药物，可与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA水平，阻止肝脏产生PCSK9蛋白，从而增强肝脏清除LDL-C的能力，降低LDL-C水平[15]。Inclisiran与目前的PCSK9抑制剂的不同之处在于，它的作用时间较长，只需要半年给药，而不是双月或每月给药，并且是在肝细胞内作用，而不是血浆水平。ORION-1为一项Ⅱ期多中心、双盲、随机试验，纳入501例LDL-C＞70 mg/dl（有ASCVD病史）或LDL-C＞100 mg/dl（无ASCVD病史）患者，且均已接受最大耐受剂量他汀治疗至少30 d，随机分为安慰剂组或inclisiran组，随访180 d，inclisiran组（不同剂量）LDL-C水平较基线下降27.9%～41.9%（单次使用），35.5%～52.6%（双次使用）[16]。此外，ApoB、非HDL-C和脂蛋白a在Inclisiran组均有显著下降。这些试验结果与PCSK9抑制剂（FOURIER和ODYSSEY）试验中的DM亚组分析一致，有望用于DM血脂异常的治疗[17]。有关Inclisiran的Ⅲ期临床试验[18]结果于近期发表，ORION-10纳入1561例确诊ASCVD患者，ORION-11入组1617例确诊ASCVD或存在同等ASCVD风险患者，均已接受最大耐受量他汀治疗后LDL-C仍高的患者，采取1:1随机分为安慰剂组或inclisiran组，随访18个月，inclisiran组LDL-C水平较基线下降分别为52.3%（ORION-10）和49.9%（ORION-11）。ORION-10和ORION-11试验中DM患者占比较多，分别为44%和35%，其DM亚组分析表明inclisiran可明显降低DM患者LDL-C水平，分别为55.2%（ORION-10）和56.3%（ORION-11）。以上关于inclisiran的试验主要终点均为LDL-C水平降低百分比或绝对值，并无其对CVD结果的影响。而接下来的ORION-4试验将解决这一问题，其为Ⅲ期试验中最大的一项，招募了约15 000例患者，为期5年，以评估CVD结果。虽然目前的试验数据令人欣喜，但用于临床实践之前还需要更多的数据。

2.7 Bempedoic acidBempedoic acid是一种新型调脂药物，作用于脂质合成过程中的多个位点，可通过抑制肝脏三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶（ACL），快速降低乙酰辅酶A水平，诱导肝脏吸收LDL颗粒，并抑制胆固醇和脂肪酸的合成，增加线粒体长链脂肪酸氧化，从而大大降低LDL-C水平，同时也可激活腺苷单磷酸活化蛋白激酶（AMPK），改善葡萄糖代谢。因其在他汀类作用靶点HMG-CoA还原酶的上游进行阻断，可能有增强他汀类药物的降脂作用。Ballantyne等发表的一项多中心、随机、对照研究，纳入269例对他汀类物不耐受并接受依折麦布治疗的高脂血症患者，按2:1随机分为试验组和对照组，随访12周，bempedoic acid可显著降低LDL-C百分比（28.5%）。此外还可降低non-HDL-C、TC、ApoB、超敏C反应蛋白（hs-CRP）等指标。Ray等评估了Bempedoic acid的长期安全性及疗效（CLEAR试验），该研究纳入2230例已进行最大耐受他汀类药物治疗且LDL-C仍高的ASCVD和（或）杂合性家族性高胆固醇血症患者，随访52周，bempedoic acid组可减少新发DM/DM恶化发生，不增加总体不良反应率和严重不良反应率，但痛风的发病率显著升高。治疗12周时Bempedoic acid组较基线LDL-C下降16.5%。亚组分析：DM患者较非DM患者有LDL-C下降更明显的趋势，但组间统计并无差异。该试验也验证了bempedoic acid可降低非HDL-C、TC、ApoB、hs-CRP等指标。随后的一项试验，同样是研究其疗效和安全性。共纳入779例动脉粥样硬化患者，随访52周，结果与先前试验一致，bempedoic acid组LDL-C水平在12周时下降15.1%，且在基线时不服用他汀类药物的患者也有类似结果。虽然bempedoic acid对于DM血脂异常患者使用更有优势（如ApoB和非HDL-C的减少），但同样需更多基于CVD结果的数据。

3 结论

DM合并血脂异常的患者发生ASCVD风险较高。该类患者降脂治疗的首要目标是LDL-C，次要目标为ApoB及HDL-C。目前，大量证据表明他汀类药物可降低高危患者（包括DM）CVD的发病率和死亡率，但DM患者仍存在较高的心血管残余风险。已从他汀类药物中获益的患者，采用新的降脂疗法后可进一步改善CVD结局。依折麦布和PCSK9抑制剂应被视为是DM血脂异常的一线和二线“非他汀药物治疗”。随着改善CVD结局的REDUCE-IT试验结果公布，IPE有望成为另一个一线“非他汀药物治疗”。其他几种新出现的降血脂药物，包括bempedoic acid、 inclisiran和RVX-208则还需进行大规模前瞻性随机对照试验，获得更多的CVD结果数据以判断其临床应用前景。