感染性骨缺损的治疗现状

吴永军 赵猛

由严重开放性创伤、手术感染等原因导致的骨髓炎造成感染性大段骨缺损的治疗过程困难较多，是骨科医生面临的艰巨挑战，患者在生理和精神上都产生了巨大的痛苦，其治疗一直是世界性难题。传统治疗方法是先根治感染，在感染症状消失及局部软组织有效覆盖的条件下行植骨术，但临床疗效往往不佳，病情经久不愈，并有截肢致残的严重后果。骨感染与骨缺损同时存在，根治感染、修复骨缺损、恢复肢体功能是感染性骨缺损治疗的最终目的，然而目前骨感染的控制缺乏针对性措施，骨缺损的修复存在瓶颈问题。绝大多数学者都意识到对感染灶清创的重要性，但认为冲洗、抗生素的应用可以弥补清创的不足以及对清创后骨修复重建难题的恐惧心理，因此在术中无法达到清创标准，为感染复发留下很大隐患。在骨缺损的重建方面，目前临床上主流的手术方案主要包括骨移植技术、Masquelet技术、Illizarov技术等。

1 感染的控制

1.1 彻底清创

大量临床及相关实验研究表明，对感染灶彻底清创仍然是治疗感染性骨缺损的基石之一[1]。无论是哪种技术的应用，前提都是彻底清创[2]。彻底清创的标准：①骨及软组织血供正常；②残存细菌为浮游细菌；③细菌负荷在感染阈值下。要达到彻底清创的效果，同时又不过分切除正常组织，术前需评估：①明确Cierny-Mader 生理分类及分型；②检查患者局部软组织情况[3]；③X 线、CT、MRI、SPECT等检查确定病灶范围；④视病灶整体为一个囊性结构，囊的内容物是坏死骨及软组织、异物、脓液、炎性肉芽组织等，而囊壁为包裹内容物的纤维软组织，彻底清创就是清除包括囊壁在内的囊性结构，使细菌失去赖以生存的物质基础及免于免疫力、抗生素杀灭的避难所，清除生物膜内的固着细菌及绝大多数浮游细菌，再通过大量生理盐水等液体的反复冲洗，使浮游细菌达到感染阈值以下，无限接近于无菌[4]。彻底清创的关键：①坚持“无血”操作。使用止血带，避免术中大量出血影响清创术区视野。②先清除软组织，后清除骨组织，直至骨髓腔相通。③按病灶感染程度由轻到重的顺序清创。④扩大清创范围，将感染病灶当作低度恶性肿瘤处理，软组织病灶扩大2 mm，骨组织Cierny-Mader A 类病灶扩大3 ～5 mm 及Cierny-Mader B 类病灶扩大5 mm 清创范围，直至出现“红辣椒征”为止[5]。然而清创不是控制骨感染的全部，同时需应对骨缺损部位的稳定、再血管化、无菌化及骨重建等问题。

1.2 局部稳定

清创后不稳定的缺损区域，既不利于术后护理，也难以建立稳定的微循环系统，宿主免疫细胞难以到达缺损区域，最终引起感染复发；其次是清创形成潜在死腔和局部血肿，浮游细菌残存于腔隙内导致感染迁延不愈。细菌生物膜的存在是骨感染难以控制的原因之一[6-7]。细菌生物膜依附于死骨、异物的表面，彻底清创虽然能有效清除细菌生物膜并减少浮游细菌数量，但无法清除感染灶内所有浮游细菌，内固定装置的存在会降低周围正常组织对致病菌的抵抗力，从而使浮游细菌轻而易举地黏附于内固定装置表面，进而导致感染复发，因此骨感染清创后通常不使用内固定装置[8]。外固定架在提供稳定的同时，避免创口内异物的存在形成生物被膜，有利于骨感染的控制，成为稳定骨端的理想选择，但存在钉道感染、稳定性欠佳等缺点。近年来不断有学者尝试使用内固定装置结合新技术治疗感染性骨缺损并得到良好疗效。Thonse和Conway[9]最早报道使用抗生素骨水泥涂层交锁髓内钉治疗感染性骨不连和节段性骨缺损，良好的稳定性和抗生素缓释相结合为根除感染、促进骨愈合和改善活动度提供了有利环境。Jia等[10]应用抗生素骨水泥涂层锁定钢板治疗183 例感染性骨缺损患者，骨愈合率达95.9%，平均骨愈合时间为5.4个月，无感染复发。丁国成等[11]应用膜诱导技术结合被覆抗生素骨水泥髓内钉治疗53例下肢感染性骨缺损患者，骨缺损处愈合良好。这些研究均强调了彻底清创的重要性，清创不彻底必然导致感染复发。清创后使用内固定联合抗生素骨水泥具有局部稳定、消灭死腔、释放抗生素杀灭残存的浮游细菌、形成诱导膜等特点，将彻底清创后的骨感染与骨重建有机结合起来，是彻底清创后骨感染预防的有效措施[12]。因此内固定装置应用的前提：①彻底清创，将感染创口转变为污染创口；②局部敏感抗生素缓释系统的建立，术后72 h内是浮游细菌形成细菌生物膜的“黄金时间”，抗生素缓释系统能够杀灭浮游细菌，防止内固定装置表面形成细菌生物膜；③软组织有效覆盖；④骨折愈合后及时取出内固定物。如果不具备以上条件则采用外固定。

1.3 填充死腔

最初创伤时发生的骨丢失加上感染过程清创手术势必会导致明显的骨缺损。遗留的空腔、积液是细菌的良好培养基，机体免疫力和抗生素不能充分发挥抗感染作用，在低氧、低pH的局部环境下浮游细菌在死腔内壁形成细菌生物膜，因此对于清创后的空腔仍需妥善处理。填塞空腔方式主要包括：①肌瓣填塞，1946年Stark[13]发现如果死腔不予处理，感染的复发率高达86%，采用肌瓣填塞死腔感染复发率降至46%；②载抗生素生物材料，分为不可生物降解和可生物降解两类，临床上常见的为医用硫酸钙及聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate，PMMA）载药系统。PMMA 虽然能形成诱导膜为二期植骨提供有利环境，但其具有不可降解、一定毒副作用、无骨传导性、高热性损伤、需要二次取出、抗生素无法有效释放、长期留置体内存在感染复发等不足，促使众多学者近年来将研究热点聚焦于可降解生物材料。硫酸钙与PMMA相比，具有诱导成骨作用、良好的生物相容性，几乎不产热，不必考虑载药耐热性，对抗生素的选择范围更广。此外，硫酸钙可吸收，无需二次手术取出等优势在临床使用中逐渐被推广[14-15]。Jiang等[16]使用负载抗生素的硫酸钙治疗34例跟骨骨髓炎，随访患者疗效良好，但存在无菌伤口渗出的风险。Inceoglu 等[17]将包含介孔二氧化硅的载抗生素微粒掺入常用的PMMA 中治疗全关节置换术后的骨髓炎，洗脱率与PMMA 相比提高了7 倍，可以在较长时间内连续释放高浓度抗生素，从而消除感染，并避免新的耐药菌株的出现，同时提供足够的机械强度以维持动态或静态间隔物。未来的研究将集中在其他局部替代材料（如生物活性玻璃）的疗效。

1.4 充分引流及有效覆盖

清创后的创面必定有渗出，术后局部充分引流有利于控制感染及创面护理。VSD（负压引流装置）技术是治疗骨感染疾病的常用技术，其主要优势在于负压环境下使清创后的腔隙显著缩小，及时引流出渗出液，降低局部细菌浓度，保持创面清洁，改善局部血液循环，促进创面修复细胞的增殖，加快新生肉芽组织生长速度[18]。焦晓虎等[19]分析130 例难治性骨感染患者资料，VSD 组患者创面愈合时间、感染控制时间及换药次数均显著优于常规灌洗法，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。软组织的有效覆盖使创面由开放变为闭合，改善局部循环，有利于全身及局部抗生素发挥作用。切口尽量实现无张力缝合，对于有闭合困难的创面，可选择皮瓣或肌瓣等方法覆盖[20]。

1.5 敏感抗生素的使用

足量、足疗程敏感抗生素的应用是有效控制骨感染的必要条件[21]。目前发现金黄色葡萄球菌在骨感染致病菌中占首位[22]，常用抗生素多为万古霉素。传统控制感染应用全身性抗生素，根据细菌培养及药敏结果使用时间通常为4 ～6 周，但治疗效果往往不理想[23]。Wahl 等[24]局部应用万古霉素使87例患者骨感染得到有效控制，万古霉素局部浓度比全身给药获得的血清药物浓度高100 ～1000倍，且没有增加全身系统性毒副作用，能有效杀灭浮游细菌，阻止细菌生物膜形成，使机体免疫力发挥作用。

2 骨缺损的修复

2.1 骨移植技术

骨移植技术是通过自体骨或骨替代物填充于骨缺损区从而完成骨重建，是修复骨缺损最传统的方法。自体骨来源于宿主本身（髂骨、腓骨等），由于组织相容性较好，无排异作用，有良好的骨传导、骨诱导、骨生成作用，且材料成本低等优势使自体骨骨移植被广泛地应用于骨科临床上，一直被认为是骨移植的“金标准”[25]。赵建文等[26]采用自体肋骨植骨技术治疗5 例跟骨感染性骨缺损，疗效满意，术后随访1 年肋骨再生，证实自体肋骨也可用于临床植骨来源。骨移植材料可选择皮质骨、松质骨、同种异体骨、人工骨、带肌蒂骨瓣、吻合血管骨、自体骨复合骨髓、自体骨复合骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）、自体骨复合血管生成因子（ⅦGF）等。主要植骨方式有开放性植骨、半开放性植骨、带血管蒂骨移植[27]、游离骨移植、吻合血管骨移植等技术。Wood[28]通过对带血管蒂的腓骨移植近30年临床疗效分析，认为带血管蒂腓骨移植是所有外科医师处理骨重建难题的重要工具。郭永明和滕云升[29]对9 例股骨感染性骨缺损患者进行游离腓骨移植手术，所有患者骨缺损成功修复。然而自体骨也存在一些缺点：①骨移植材料来源有限，难以修复大于6 cm 的骨缺损；②供骨区出现神经损伤、易感染、失血过多、长期慢性疼痛，移植区不可控制的再吸收等并发症。③带血管蒂的骨移植手术时间长、需要良好的显微外科技术、术后需密切随访以降低再骨折的发生率。随着基础医学与生物材料的有机融合，各种骨替代材料应运而生，解决了自体骨来源有限的问题。目前主要包括：高分子材料、陶瓷类材料、金属类材料、复合材料及组织工程骨[30]。但这些替代材料尚处于研究阶段，需要更多的基础研究和临床应用加以佐证。

2.2 Masquelet技术

Masquelet技术主要分两个阶段[31]。第一阶段：对病灶彻底清创、辅以外固定保持骨折端的力学稳定性、在骨缺损区填充骨水泥促进诱导膜形成、无张力关闭创面；第二阶段：6 ～8 周感染得到完全控制后，切开诱导膜，取出骨水泥后植骨。骨水泥可选择PMMA，或磷酸钙、硫酸钙等其他材料[32]，不同填充物诱导的生物膜也各有特点[33]。诱导膜结构能分泌多种成骨因子，具有良好的成骨性能及机械性包裹作用[34]，防止肉芽组织长入植骨区及植骨后的吸收。殷渠东等[35]比较诱导膜较完整组和无诱导膜包裹组在治疗骨感染的疗效时，发现诱导膜较完整组术后感染复发率、再次手术干预及愈合时间均优于无诱导膜包裹组，认为感染复发与诱导膜完整性有一定关系，因此第二阶段取出骨水泥时需轻柔操作，以保证诱导膜的完整性。经典的Masquelet技术采用外固定支架维持局部稳定，由于不是坚强固定，术后易松动，进而导致骨不连及力线改变，且长期佩戴外固定架存在钉道感染、患肢疼痛、关节僵硬、依从性差、护理困难、再骨折的发生率高等问题[36-37]。随着理念的更新和技术的发展，很多学者在此基础上不断尝试着改良。傅景曙等[38]回顾性分析膜诱导技术联合锁定加压钢板治疗107例胫骨感染性骨缺损患者，仅有6例发生骨不连，其余患者均治愈并获得满意的临床疗效。二期手术采用髓内钉固定，可以恢复力线、提供良好的轴向稳定性，为移植骨的愈合和重塑提供良好的生物力学环境，允许患者尽早活动，并且髓内钉具有占位作用，减少了植骨量，一定程度上解决了第二阶段骨源缺乏的瓶颈问题[39]。Zhao等[40]应用诱导膜技术联合负载万古霉素的硫酸钙-磷酸钙复合材料作为植骨扩张器成功治疗12例大段感染性骨缺损患者，减少了自体骨使用，提高了诱导膜的抗感染效果，但目前关于自体骨与骨替代材料的最佳比例有待进一步探讨。Masquelet技术因操作简单、易于掌握、手术次数少、治疗费用低、患者舒适度高等优点适合于骨缺损治疗的临床推广；其次，由于成骨时间与骨缺损长度无关，而与骨缺损直径有关，对于部分骨缺损患者，Masquelet技术适应证更广，其主要缺点是对局部软组织要求高、植骨需求量大、植骨吸收等。

2.3 Illizarov技术

Illizarov 技术的理论基础是“张力－应力”法则，即应用外固定装置在骨缺损处缓慢持续牵拉，通过组织细胞的分裂增生，促进骨组织与软组织的再生，达到骨搬运的目的。牵拉成骨最大的优势在于不需要骨源，是修复大段骨缺损的里程碑式技术，成为治疗大段骨缺损的首选方法[41]。动物实验发现[42-43]：在实施骨搬运技术后，碱性成纤维细胞生长因子和胰岛素样生长因子1 表达水平上调，而炎症因子表达下调，对感染性骨缺损的修复具有积极作用。Yin 等[44]系统回顾590 例用Illizarov 方法治疗的感染性胫骨和股骨骨不连的患者，所有纳入研究的平均骨愈合率为97.26%，表明采用Illizarov 方法治疗感染性胫骨和股骨骨不连是很好的选择，但该技术治疗周期长，钉道感染、邻近关节挛缩、再骨折、对接点骨不连、成骨不全等并发症发生率高。张明焕等[45]发现踝关节功能受限及对线不良是骨搬运治疗下肢长骨骨缺损的主要并发症。Illizarov 技术具有不需要植骨、对软组织要求低、创伤小、保留血流灌注、外固定牢靠、患者可早期负重、避免长期卧床出现各种并发症等各种优势，建议适用于大段骨缺损、软组织条件差、需矫正畸形的患者，但主要不足是术前需严密规划、术中器械操作复杂、术后外固定架护理烦琐及并发症较多。

如何减少或避免这些问题，很多学者在此技术基础上都进行了不同的尝试与改进。Masquelet 技术与Illizarov 技术的融合解决了骨源缺乏、骨生长环境差等问题，极大地减少了带架时间，是现阶段的重要选择；张震等[46]联合应用Illizarov 技术、诱导膜等技术治疗20 例难治性骨感染患者，发挥各种技术的优势，将并发症降到最低程度，随访所有患者疗效可观。

3 展望

综上所述，感染性骨缺损的治疗方式多样，具体到每位患者时，应根据患者的情况及术者医疗技术综合考虑，从而达到最佳治疗效果。骨感染控制后到修复骨缺损的过渡阶段中患者肢体功能康复与身心健康，增加了治愈的信心与治疗的依从性，使传统治疗模式发生改变。对感染性骨缺损的治疗，需凝练感染控制新理念、制定新策略、采取可行技术与技术组合，研制出更合适的骨替代材料与骨再生技术解决骨源缺乏难题。高活性成骨材料、新型抗感染材料、新型骨搬移器械的研发有望突破现阶段的技术瓶颈，是重要发展方向。