光动力在鲜红斑痣治疗中的应用进展

夏林欢 刘 莲 杨李桦 蒋 献

1四川大学华西医院皮肤科，成都，610041；2四川大学华西医院皮肤病学研究室，成都，610041

鲜红斑痣(port-wine stain, PWS)又名葡萄酒色斑，一种先天性皮肤毛细血管及后微静脉扩张畸形，全球新生儿发病率约0.3%～0.5%[1]，好发于面颈部，表现为单个或数个压之可退色的粉色至红色斑片，一般不会自行消退，随患者年龄增长可出现颜色加深、皮肤增厚等症状，从而增加治疗难度。根据颜色特征、皮损厚度，将其分为三型：粉红型、紫红型、增厚型[2]。脉冲染料激光(pulsed-dye-laser, PDL)是治疗PWS的一线疗法，但仅对部分皮损有效且存在复发风险[3]。van Raath等[4]对近30年PWS治疗方案分析后发现，尽管引入了除PDL外的755 nm翠绿宝石激光、1064 nm Nd:YAG激光、强脉冲光、双波长激光等方法，PWS的治疗现状并没有得到实质性的改善，因此亟待探索新的治疗手段。

近数十年的研究显示光动力(photodynamic therapy, PDT)在治疗PWS中取得了一定的成效，以下就PDT在PWS中的研究进展进行综述。

1 PDT治疗PWS的基本原理

PDT有三个基本组成部分：光敏剂(photosensitizer, PS)、光和氧。光敏剂富集于血管中，在特定波长的激光照射下，血管腔内产生大量的活性氧，选择性损伤血管壁而不破坏皮肤周围组织，从而达到封闭血管的作用[5]。目前已有多种光敏剂用于治疗PWS，现将光敏剂和适配光源总结如下(表1)。

1.1 光敏剂 光敏剂是一种吸收特定波长的光后引起光化学反应或光物理反应的物质[6]。目前主要分为三代。

1.1.1 第一代光敏剂 20世纪70年代，Thomas Dougherty等通过对血卟啉纯化并化学修饰得到第一代光敏剂血卟啉衍生物(hematoporphyrin derivative, HpD)[7]，随后，从血卟啉脱氢酶中分离出卟啉二聚体，将其与低聚物混合，研制出“Photofrin”混合物[8,9]。癌光啉(photocarcinorin, PsD-007) 是一种混合卟啉制剂，几乎含有血卟啉衍生物的所有成分，有学者将其用于治疗PWS，取得了一定的疗效[10]。但该类制剂半衰期长，避光时间长达数月之久[8,9]，目前已较少应用于治疗PWS。

1.1.2 第二代光敏剂 第二代光敏剂包括血卟啉衍生物和合成光敏剂，包括5-氨基酮戊酸(5-Aminolevulinic acid, ALA)、苯并卟啉衍生物、硫嘌呤衍生物、氯以及细菌素类似物和酞菁[11,12]等。目前，国内使用较为广泛的光敏剂为血卟啉单甲醚(hematoporphyrin monomethyl ether, HMME)。相对于第一代光敏剂，第二代光敏剂的特点是化学纯度更高，单线态氧的生成率更高，对深层组织的穿透性更好，同时对组织的选择性更高，体内消除速度更快，副作用更少。缺点是水溶性差，是静脉给药的重要限制因素[13]。

1.1.3 第三代光敏剂 第三代光敏剂是在第二代基础上偶联一些特殊物质，如针对特定抗原的单克隆抗体、肿瘤标志物等，使得光敏剂对于肿瘤组织具有更高的亲和力，对周围健康组织的损害更小[14,15]。随着纳米技术飞速发展，将光敏剂与纳米材料相结合，可使药物更精准的输送到组织，提高了治疗的靶向性[16,17]。但目前尚无相关光敏剂应用于PWS的治疗。

1.2 光源 光源的选择需要考虑诸多因素，如光源波长应与光敏剂的吸收光谱相匹配，具有一定的穿透性和足够的输出功率，能够有效地照射到病变血管等。临床常用于治疗PWS的光源有氩离子激光器(488 nm/514.5 nm) 、铜蒸汽激光器(578.2 nm/510.6nm)、倍频Nd:YAG激光(532 nm)等[13]。

2 PDT治疗PWS的疗效研究

目前，已有多项研究从多方面证实PDT疗效。在一项前瞻性、双盲、多中心临床研究中，440例PWS患者被分为治疗组(静脉注射5 mg/kg HMME)和对照组(第1疗程静脉输注生理盐水，第2疗程同治疗组)，结果显示治疗组单疗程组(总有效率89.7%，总显效率为43.5%，基愈率为11.2%) 疗效显著优于安慰剂组(总有效率24.5%，总显效率0.9%，基愈率0.0%)，双疗程疗效优于单疗程[18]。Li等[19]研究了 62例患者在经过2次PDT治疗后，超过半数患者有效，但也有22.58%的患者治疗无效。

PDT疗效与病变类型、治疗部位、患者年龄、血管类型有关。红型疗效优于紫红型，紫红型疗效优于增厚型；颈部、面周部、面中部的疗效呈递减趋势；14～18岁年龄段患者的总显效率高于19～65岁年龄段患者[18]；皮肤镜下点状和球形血管(15.3%)、短棒状血管(18.4%)和弯曲血管(12.9%)疗效最好，棕点周围白晕(8.0%)和分枝状血管(9.8%)为中度缓解，而混合血管(12.9%)、灰白色“面纱”(11.7%) 和网状结构(11.0%) 无效[20]。

2.1 PDT与PDL疗效对比 对于不同部位、不同类型的皮损，PDL与PDT治疗效果存在差异。Gao等[21]在一项随机、对照、单盲研究中发现，对于红型皮损，二者疗效无明显差异，对于紫红型，PDT组漂白率显著高于PDL组(30%～45%对8%～33%)。Zhang等[22]回顾性分析3～10岁患儿的疗效发现，位于额部、颊部和颌部的病灶对PDT的反应较好。Xiao等[23]认为PDL不适合Fitzpatrick皮肤V型或结节性病变的PWS患者，而PDT可达相对较为满意的疗效。

对于PDL治疗抵抗的患者，PDT补充治疗也可有效。Han等[24]对67例PDL治疗抵抗的PWS患者进行了回顾性研究，患者经过了平均1.21个疗程的海姆泊芬光动力治疗后，红斑的中位清除率为28.04%，46.2%的患者清除率可达50%以上，且治疗的不良反应小。

2.2 不同光敏剂的疗效差异 除国内常用的海姆泊芬外，也有相关研究报道其他光敏剂在PWS方面应用。

Evans等[25]曾采用口服30 mg/kg氨基酮戊酸联合PDL治疗PWS，与仅采用PDL治疗相比，两组治疗的疗效并无明显的统计学差异。

有学者采用吲哚菁绿(吸收波峰为810 nm)作为光敏剂，805 nm半导体激光治疗PWS，与单用585 nm PDL相比，吲哚菁绿联合增强型半导体激光(Indo-cyanine green ICG -augmented diode laser treatment, ICG+DL)治疗后的清除率和美观改善效果与闪光灯泵脉冲染料激光(flashlamp Pumped pulsed dye laser, FPDL) 治疗后差异无统计学意义，然而，患者自评疗效认为ICG+DL更优，差异有统计学意义。在治疗期间的疼痛评分中，ICG+DL的患者评分(5.81±2.12) 比FPDL治疗(1.61±1.84 )更痛[26]。

Ma等[27]通过回顾性分析38例PWS患者，比较单次PSD-007及HMME介导的PDT对发生在头或颈部的PWS病变患者的疗效。结果显示，两组的视觉和色度计光学评价均无显著性差异。PSD-007组(n=16)和HMME组(n=15)有效率分别为76.2%和88.2%，完全清除率分别为42.9%和29.4%。两组肿胀、瘙痒、结痂和其他不良反应的发生率相似，且均无水泡、疤痕或色素减退。而HMME的避光期(2周)比PSD-007(1月余)短。

3 PDT治疗PWS疗效评价研究

对PWS的临床疗效评价主要基于临床医生肉眼的主观评价以及比色法评估。然而，有时很难发现微小的变化。目前，在皮肤检测中得到了尝试。Wen等[28]用VISIA-CRTM系统、皮肤镜、高频超声和激光散斑成像这4种技术观察了22例PWS患者HMME-PDT治疗前后的变化，结果显示VISIA-CRTM系统红斑指数减少值与疗效分级相关; 皮肤镜观察血管破裂征象显示有血管破裂病灶的有效率为100.00%(20/20)，无血管破裂病灶的有效率为63.64%(7/11)；高频超声显示治疗前PWS真皮增厚，排列疏松，呈散在线状低回声信号；治疗后，皮损真皮层变薄，线状低回声信号减弱，线状低回声病灶有效率为76.92%(10/13)，无线状低回声病灶有效率为94.44%(17/18)，真皮内无线状低回声病灶疗效较好(P<0.05)；部分病灶LSCI显示PWS病灶血流灌注信号增高，治疗后血流灌注降低。综上，VISIA-CRTM系统可以客观地描述HMME-PDT后病灶的消退情况；皮肤镜在PWS的临床分型中起着重要作用，包括评估治疗后的血管损伤，指导治疗剂量的调整，选择治疗终点；高频超声和激光散斑成像均可用于辅助评价HMME-PDT的疗效。

4 安全性

与所有治疗一样，光动力治疗也会发生不良反应。治疗急性期的不良反应主要包括疼痛以及皮肤的炎症反应。在治疗过程中，PDT诱导的疼痛几乎在照射开始时立即发生，患者通常描述为刺痛、烧灼感等[29]。疼痛的程度与性质有较大的个体差异性，有报告称约16%～20%的患者在治疗过程中会产生剧烈疼痛[30]。PDT的光毒性效应可能导致治疗后发生炎症反应，可表现为局部的红斑、水肿、水疱或结痂，部分患者也会出现荨麻疹样反应，出现风团、红肿伴有瘙痒[31,32]。

有学者观察5年内接受过PDT治疗的患者(总共3066次治疗)；每例患者平均2.6～8.2次治疗)，642例患者中，10%患者出现并发症，包括色素沉着(4.3%)、结痂(2.2%)、水疱(1.4%)、色素减退(1.2%)、光过敏(0.6%)、湿疹样皮炎(0.4%)。除疼痛以及炎症外，也有少数案例报道无菌脓疱、单纯疱疹复发、色素沉着或减退、接触性变态反应、瘢痕形成等[33]。

因此，光动力治疗的患者教育及护理也极为重要。建议患者术后局部冷敷降温[34]，治疗后1～3个月内(海姆泊芬为2周) 避免阳光及强的室内光源[2]，严格防晒；若出现肿胀、瘙痒、疼痛等不适，可给予冷敷、口服糖皮质激素、抗组胺药物、非甾体类抗炎药等治疗；应早期预判术后结痂趋势，及时处理，减少瘢痕形成[2]。

5 结论

光动力治疗因其靶向血管的治疗原理而在PWS的治疗策略中显示出独特的治疗潜力。与PDL相比，其对紫红型PWS患者，PDT疗效更佳。通过回顾不同光敏剂在PWS中的应用，尽管海姆泊芬光动力具有较好的疗效、安全性较高的优势，但对于增厚型及部分治疗抵抗型患者的疗效仍然欠佳。因现有光敏剂血管靶向性差及光源穿透深度浅等因素，新型光敏剂的研发仍然需要进一步探索，提高PDT在PWS中的治疗效力。