产后出血的药物治疗研究进展

廖柳桥

鹿寨县人民医院 广西 柳州 545600

产后出血是产科最严重的并发症之一，相关研究指出，全球每年约有超过60万人死于产后出血，尤其是一些经济较为落后的国家与地区，给产妇的身心健康造成严重威胁[1]。近年来随着我国二胎、三胎政策的陆续开放，产妇人数尤其是高龄产妇人数较往年显著增加，再加上我国剖宫产率较高，而剖宫产的平均出血量较阴道分娩约高出3-5倍，因此也在一定程度上使PPH的风险进一步增加[2]。目前临床对于PPH的治疗手段较多，药物、宫腔填塞、子宫动脉结扎等均是常用手段，药物保守治疗则是现阶段产后出血治疗原则中“先保守治疗”的首选方式。本文现就产后出血的危险因素进行分析并就常规治疗药物种类及应用进展进行简要综述如下。

1、产后出血影响因素

1.1 分娩前危险因素 主要与胎盘位置、宫体高度、妊娠期合并症、产次、胎儿数量及产妇年龄有关，一般来说多由几个因素共同作用下导致。相关研究指出[3]，胎儿数量2个以上、剖宫产史及人工流产史或刮宫多次的产妇更易在分娩过程中出现宫缩乏力进而导致PPH。妊娠过程中存在胎盘早剥、创伤性分娩及子痫等疾病可能导致产妇凝血功能异常而使产后出血发生风险增加。另外，胎盘植入、黏连及前置胎盘等胎盘位置异常同样可导致产后出血。

1.2 分娩时及分娩后危险因素 巨大儿、娩出胎盘时间及产道裂伤、早产、产程增长、剖宫产分娩等是分娩过程及分娩后导致PPH的危险因素。相关研究指出[4]，尽管临床对器械助产是否会导致产后出血尚未达成统一共识，但认为助产时可能导致第二产程延长及软产道裂伤，最终造成PPH。也有研究认为[5]，产后出血可能受第三产程即胎盘娩出时间的影响，因此建议分娩过程中应促进剥离胎盘并将胎盘时间缩短。

1.3 其他

1.3.1年龄 国内一项针对生育政策改变后对PPH影响的研究指出，年龄在28-34岁及35-40岁组产妇产后出血率比较发现，随着高龄产妇数量的增加，我国PPH发生率也在进一步增加。导致高龄产妇PPH的原因主要包括：（1）子宫肌层纤维延展性变差，易导致子宫收缩乏力而使PPH风险增加；（2）妊娠期高血压、妊娠期糖尿病等各类并发症发生率较年轻孕妇更高，因此也更易诱发PPH；（3）随着年龄增加，子宫肌层动脉壁的正常肌肉成分可能被部分胶原带白替代，血管壁更易损伤而导致胎盘血运受到影响，为获得更多营养，胎盘面积将向下扩展，使胎盘因素导致的产后出血发生风险增加。

1.3.2 流产与经产次数 临床将流产史作为导致PPH的重要危险因素之一，认为既往流产次数超过2次的产妇分娩后发生PPH的风险高出流产小于2次产妇的2倍甚至更多。分析原因主要是由于反复多次的流产将导致子宫内膜受到损伤，妊娠时胎盘黏连及胎盘置入风险增加而使出血风险增高。另外，子宫内膜损伤可能导致再次妊娠时胎膜发育不良，胎盘无法获得更多的营养而向下发展从而导致前置胎盘，增加PPH发生概率。

1.3.3 瘢痕子宫 现阶段已有充足的数据证实，PPH的发生与剖宫产率上升有关。剖宫产后子宫内膜损伤，子宫切口愈合不良均易造成胎盘黏连、滞留甚至胎盘植入，尤其对于合并凶险性前置胎盘时，胎盘植入发生率极高，是导致女性围产期子宫切除的高危因素。另外，切口肌纤维被瘢痕组织替代可能导致生产过程中宫缩乏力而使PPH风险增加。再次，瘢痕组织由于弹性较差，分娩或妊娠时，尤其宫缩较强时易发生先兆子宫破裂甚至子宫破裂等严重并发症。

1.3.4 子宫肌瘤 子宫肌瘤是育龄女性生殖器官最常见的良性肿瘤之一，其对于妊娠的影响主要在于数量、大小及位置。妊娠过程中子宫肌瘤可能诱发各类并发症如出血、流产、疼痛、阻塞性等，同时也进一步增加了剖宫产率及产后发生出血的风险。现阶段已有诸多研究指出，子宫肌瘤将明显增加SPPH发生率并认为子宫肌瘤合并妊娠是导致SPPH发生的独立危险因素。

1.3.5手术助产风险 研究人员指出，产钳助产后发生PPH的风险较阴道顺产更高，分析原因主要是由于，应用产钳助产的女性多为胎儿窘迫、枕位不正等情况从而造成第一或第二产程进展缓慢甚至第二产程延长，宫缩乏力，同时，产钳助产时会阴侧切及产道裂伤比例增加也将导致产后出血量增加而最终导致PPH发生风险上升，因此认为手术助产也是导致PPH发生的重要因素。

2、药物治疗

2.1 多肽类

2.1.1 缩宫素 又称为催产素，多是由下丘脑室旁核合成与分泌，一般多储存于人体垂体后叶，其作用在于促子宫平滑肌收缩，是目前临床用于产后出血的一线药物[6]。常规情况下静脉滴注可即刻发挥作用，但由于半衰期较短，因此多以持续静脉滴注为主。由于催产素受体过饱和后可能导致作用发挥不佳，因此多将24h内滴注总量控制在60U左右[7]。相关研究指出[8]，应用缩宫素后可显著增加产妇体内宫缩素水平，从而促进子宫平滑肌收缩，对于阴道分娩的产妇来说可通过肌注药物达到预防产后出血的目的；小剂量应用有助于保持平滑肌节律性、对称性的收缩，从而有助于增加子宫收缩力并增加肌张力，使子宫收缩频率增加，达到止血的目的。但也有研究人员指出[9]，缩宫素常规静脉注射可能导致患者出现血压升高、心率增快或心律失常等问题，大剂量应用甚至可能诱发高血压或水滞留。

2.1.2 卡贝缩宫素 作为长效缩宫药的一种，该药物是一种具有激动剂性质的长效催产素九肽类似物，其药力特性与天然产生的催产素相类似，与子宫平滑肌催产素受体结合后可引发子宫规律性收缩，在原有收缩的基础上进一步增加收缩频率及增加子宫张力[10]。相关研究指出[11]，不论采取静脉注射或肌肉注射，用药后可在较短时间内引发子宫收缩并可在2min内达到一定强度，半衰期约在40min左右，可用于选择行剖宫产术后预防产后出血。另外，研究人员指出[12]，与缩宫素相比，该药物可进一步降低产后出血发生风险，其药物作用持久性更高且副作用更少，与缩宫素联合使用可减少额外使用缩宫素的概率。

3、前列腺素

3.1 米索前列醇 作为人工合成的前列腺素E1衍生物，该药物最早用于胃溃疡的治疗当中。随着临床应用的增多及对药物研究的进一步深入，研究人员发现[13]，该药物可有助于促宫颈成熟并增强子宫张力，对引发全子宫有力收缩具有较好的作用，继而用于产科治疗PPH当中。该药物口服后可迅速吸收，吸收率达到70%-80%并在用药后30min左右达到峰值，半衰期约在90min左右，与其他前列腺素缩宫药物相比具有不良反应发生率低、价格低廉且保存方便的优势。使用方式早期多以口服为主，近年来逐渐开始通过舌下含服、阴道给药及直肠给药等方式应用与治疗。研究人员[14]对不同给药方式后患者机体药代动力学变化进行分析后发现，舌下含服较其他方式相比可在30min内达到血药峰值且生物利用度最高，分析原因可能与该方式可有效避免肝脏受过效应有关。在不良反应发生方面，该药物最常见的主要以恶心、寒战及发热为主，因此在应用过程中应注意观察产妇反应。

3.2 欣母沛 又称为卡列前素氨丁三醇，是一种合成的前列腺素。该药物作为强效缩宫剂，含有天然的前列腺素F2α及氨丁三醇，与传统前列腺素相比具有更好的促宫缩的作用；同时，药物可对15-羟脱氢酶的灭活发挥抑制作用，使作用时间进一步延长并对宫颈及宫颈下段肌层在内的全子宫肌层收缩发挥持久、有效的刺激，有助于进一步促进宫缩幅度与频率的增强[15]。再次，药物可增加钙离子，促使肌细胞膜返流量升高并释放肌质网库钙离子，抑制腺苷酸环化酶并降低肌质网膜蛋白磷酸化，从而刺激子宫平滑肌及基层的收缩从而发挥止血效果。研究人员类为，该药物可直接用于产后出血高位患者当中并有助于预防出血，越早应用可获得更好的效果。

3.3 卡前列甲酯 作为前列腺素F2α的衍生物，卡前列甲酯具有前列腺素的生物活性，可通过对宫底的作用增加子宫压力从而压迫子宫肌壁血管达到减少出血的目的；另外，药物可通过增强子宫收缩力及频率在较短时间内引起子宫强直性收缩。用药后半衰期约在30min左右且不受体内激素水平影响，目前一半多与缩宫素联合应用有助于促使子宫平滑肌层缩宫素受体增加。研究人员对产后大出血患者分别应用卡前列甲酯栓联合卡贝缩宫素及单独肌注卡贝缩宫素治疗后发现，联合治疗组总有效率显著高于对照组且患者止血时间及阴道出血量均显著优于对照组，提示联合卡前列甲酯栓治疗效果远优于卡贝缩宫素单独治疗。

4、葡萄糖酸钙

在肌肉收缩过程中，钙离子发挥着重要且明显的作用，是子宫平滑肌正常生理性收缩过程中的一种必要离子物质，可促使子宫平滑肌对缩宫素产生的敏感性水平增加并使缩宫素用量减少。同时，钙离子属于凝血因子IV的一种，多个外源性凝血环节间可产生一定的促凝作用，因此可使神经肌肉的兴奋性得到有效位置并使胎盘栽面处置后的子宫胎盘创血窦关闭过程中获得积极有效的促进，帮助血栓形成速度加快并减少产后出血的发生。研究人员对剖宫产产后出血患者进行治疗后指出，联合缩宫素与葡萄糖酸钙注射液共同治疗可显著减少产妇术中、产后2h及24h的出血量，是一种理想的治疗与预防产后出血的药物。一般来说，临床多通过静脉滴注方式给药，可有效避免由于静推浓度过高或速度过快导致的心律失常、全身发热等不良反应发生风险。

5、麦角新碱

此类药物最早于黑麦麦角菌中制成，可用于促进子宫收缩并减少产后出血量，后续由于此药物可制成角酰二乙胺因此受到管制。近年来应用的马来酸麦角新碱不仅药物结构更加稳定，更可直接作用于子宫平滑肌；药物作用于全子宫可促进子宫下段收缩并发挥收缩止血的效果。目前临床多通过口服及快速肌注方式予以治疗获得了较好的治疗效果。但该药物对热较为敏感，多需冷藏保存，对于高血压及冠心病患者不适宜使用，因此在临床应用方面受到一定限制。

6、小结

近年来随着我国二胎、三胎政策的开放，剖宫产及多次流产、孕产妇高龄、孕妇肥胖及巨大儿等均是导致产后出血的危险因素。积极应对潜在的产后出血，做好高危风险孕妇的评估以及对已经出现出血症状的产妇进行及时有效的干预对促进产妇产后恢复具有重要意义。药物是目前临床上较为常用的治疗产后出血的方法，治疗原则在于及时、有效，从而达到在较短时间内减少出血量及降低产后出血所致死亡率与感染发生率的目的。目前临床对于产后出血的治疗原则多遵循指南，按照“先无创，后有创”的原则，及时应用一线促宫缩药物，再配合手法按摩进行止血。