中医药联合靶向药物治疗原发性肝癌现状

郭鹏毅 杨 英

原发性肝癌是指发生于肝细胞或肝内胆管细胞的恶性肿瘤，具有早期诊断困难，发病隐匿，早期症状不明显等特点。最新流行病学数据显示，2020 年全球肝癌发病率为4.7%，位居第六位，死亡率为8.3%，位居第三位，肝癌已经成为严重威胁人类生命健康的疾病之一[1]。分子靶向药物通过携载药物或载体精准在病变部位释放和蓄积有效成分，实现抑制和杀伤肿瘤细胞的作用，降低对正常器官、组织和细胞的伤害而在临床上应用广泛。索拉菲尼、仑伐替尼、瑞戈非尼是被批准用于晚期肝癌治疗的靶向药物，给众多肝癌患者带来临床获益[2]。中医中药在肝癌治疗中积累了丰富的经验，研究显示，能杀灭肝癌细胞，诱导肝癌凋亡，抑制肝癌增殖等。临床研究表明，其中医药能控制疾病进展，提高机体免疫力，提升患者的生存质量，延长患者的生存期。中医药与靶向药物联合应用治疗原发性肝癌有协同增效，降低毒副作用，逆转耐药作用，增加患者临床获益率。

1 中医药对原发性肝癌治疗的认识

1.1 病因病机 现代医学对肝癌症状描述为肝区疼痛、食欲减退、腹胀水肿、恶心呕吐、腹泻等。结合其症状表现，中医将其归属于“积聚”“臌胀”“痞满”“胁痛”等范畴。古代医学典籍中多有记载，如《灵枢·胀论》记载：“鼓胀何如？腹胀身皆大，大与腹胀等也”，“色苍黄、腹筋起……，胁下满而痛引下腹”。《医学原理》阐述：“积聚者乃癥瘕、肠蕈、伏梁、肥气、痞气、息贲、奔豚等症之总名也”，《金匮要略》言：“积者，脏病也，终不移”，均符合现代医学对肝病病症的描述[3]。中医认为，肝癌的病因病机是在正气亏虚，脏腑功能失调基础上，外邪侵体，素体禀赋，饮食情志失调等所致肝郁脾虚形成的“气滞”“血瘀”“痰凝”“湿痹”。病变部位在肝脾，病机复杂，由多种因素所致，但总体为本虚、标实两方面。本虚为正气亏虚，气血不足。标实为气滞、血瘀、湿热、癌毒。发病之初，多为肝郁脾虚，气血瘀滞，错综胶着日久积聚化火，气血阻滞不通，周身不畅，故见积块、腹胀、水肿等症。

1.2 治法治则 肝癌的治疗多以本虚、标实立论，治则以“疏肝理气”“破血软坚”“活血化瘀”“行气健脾”“清热解毒”等药物相互配伍抑杀癌毒，标本兼治。周仲瑛教授认为，肝癌治疗全程中存在正邪交争和虚实消长变化，邪毒、瘀热、结滞和正虚为主要病理特点，清泄湿热、解毒散瘀、软坚散结和扶正补虚是肝癌的主要治疗手段[4]。贾彦焘认为，肝癌的治疗调气健脾应贯穿整个治疗过程，不可单纯补脾，应辅助以调气之品，调补结合，辅助于活血化瘀、疏肝行气、利水渗湿等治法，起到良好的疗效[5]。何任治疗肝癌强调“不断扶正，适时祛邪，随症治之”辨证原则，并根据临床症状的不同，症状缓解程度，对单方或基础方药进行化裁，共奏治疗之法[6]。同时临床治疗应结合不同患者个体差异确定某一分型，给予对症用药治疗。

1.3 辨证分型 肝癌的辨证分型主要分为气滞血瘀型、湿热聚毒型、肝郁脾虚型、正虚瘀结证四型。气滞血瘀型见气机郁结，肝气久郁不解，证见胁骨疼痛剧烈，结块质硬拒按，胸肋胀满固定不移，急躁易怒。选用活血祛瘀、疏肝理气药物如桃仁、红花、赤芍等，组方以血府逐瘀汤、大黄蛰虫丸等方剂加减。湿热聚毒型见湿热内藏，疏泄失职，肝气郁滞，证见胁骨疼痛结块，脘腹胀闷，黄疸，湿热内阻。选用利湿清热、清肝利胆药物如茵陈蒿、大黄、黄芩、茯苓等，组方以龙胆泻肝汤和黄连解毒汤加减。肝郁脾虚型见肝失疏泄、脾气郁结，为晚期肝癌常见证型，证见胁骨隐痛，五心烦热，腹胀、便溏，食少纳差，盗汗消瘦。选用健脾疏肝、行气导滞药物如北沙参、麦冬、生地黄、丹皮等，组方以知柏地黄汤、六味地黄丸等。正虚瘀结型见气血亏虚，运化失调，血气瘀结，证见久病缠身，积聚疼痛，结块拒按，极度消瘦，癌性乏力。选用补血益气、活血化瘀的药物如人参、党参、丹参等，组方以补中益气汤、大承气汤等。

2 中医药联合靶向药物治疗原发性肝癌

2.1 中药复方联合靶向药物 中医药经典名方和名老中医经验方加减在治疗肝癌方面取得很好的临床疗效。中医辨证治疗肝癌在缩小瘤体体积，控制疾病进展，降低西药不良反应，改善肝癌患者总生存期等方面效果明显。韩光明[7]应用柴胡鳖甲汤联合索拉菲尼治疗晚期原发性肝癌29 例，显示临床疗效显著优于西药组，且能改善患者预后。晚期肝癌介入治疗中应用中药联合也能明显改善患者预后。金军等[8]评价肝积方辨证加减联合阿帕替尼对中晚期肝癌预后转归关系，结果发现联合用药能明显减轻手足综合征、蛋白尿、血小板降低等不良反应。王瑛等[9]选用清热利胆自拟方联合仑伐替尼治疗晚期原发性肝癌，发现可明显抑制炎症反应，降低血清白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-α）水平，降低手足感觉异常、发声困难、高血压、恶心呕吐、腹泻、食欲减退不良反应发生率。晚期肝癌的患者常伴有正气亏虚，病情缠绵久治不愈，提高机体免疫功能，改善生活质量是非常必要的。余静芳等[10]以茯苓四逆汤联合索拉菲尼治疗晚期原发性肝癌，结果发现联合中药治疗能改善患者的免疫功能，提高自身抗肿瘤作用，从而改善生存结局。中医认为，腹泻与脾虚不运，湿阻中焦，脾胃升清降浊功能失调有关，肝癌患者服药后常表现出腹泻、纳差、痞满和消化道反应，在治疗中既要健脾化湿，又要固涩收敛。对于索拉菲尼引起的腹泻，有研究回顾159 例原发性肝癌患者，确立清热利湿，健脾理气，温阳化瘀为主要治则，选用中药干姜、川芎、吴茱萸等治疗，有很好的降低腹泻作用[11]。扶正固本方药煎汤联合索拉非尼经治疗后，与单纯索拉非尼组比较，在治疗方案完成后第6 周癌症治疗功能评价系统之肝胆量表（FACTHep）总分明显下降，提示联合用药可提高患者生存质量[12]。

2.2 中药制剂联合靶向药物

2.2.1 中药注射液联合靶向药物 陆颖与齐艳[13]应用榄香烯注射液联合索拉菲尼治疗肝癌，能明显改善患者肝功能指标，联合用药组不良反应发生率为7.5%，明显低于单用西药组（12.5%）。周广磊等[14]进一步观察发现，榄香烯联合索拉菲尼能显著提升肝癌患者中位生存期、1 年生存率、2 年生存率，延长生存期，且安全性较好。廖星合等[15]研究发现，康莱特注射液和索拉菲尼联合肝动脉介入化疗栓塞术治疗中晚期肝癌，能提高近期疗效，有助于增强免疫功能，降低不良反应发生率。参芪扶正注射液联合索拉非尼能明显提高患者临床疗效，降低毒副作用，改善血清中血管内皮生长因子（VEGF）、TNF-α、干扰素-γ（IFN-γ）水平[16]。舒肝宁注射液合索拉菲尼治疗中晚期原发性肝癌总生存期高于对照组2 个月，中位生存期达12 个月[17]。

恶性肿瘤的相对治疗手段少，临床疗效差。在治疗过程中不仅要考虑药物临床疗效，还要最大可能降低或者住院治疗费用。钟慧等[18]应用阿帕替尼联合复方苦参注射液治疗恶性肿瘤总有效率（90.0%）显著高于西药组（55.0%），住院费用低于对照组，且联合组总不良反应发生率（10.0%）低于对照组（40.0%）。提示联合用药能缩短患者住院时间，减少住院费用，降低患者不良反应发生率。Yang 等[19]应用苦参注射液增强了索拉菲尼抗癌活性，预防术后复发和远处转移。其作用机制与触发肿瘤坏死因子受体超家族成员1 介导的核因子κB（NF-κB）和p38丝裂素活化蛋白激酶（p38MAPK）信号通路，激活促炎反应，并缓解原发性肝癌微环境中肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制有关。恶性腹腔积液是晚期肝癌的常见并发症，严重影响患者的生活质量及生存期，且治愈率差。夏念信等[20]给予口服索拉菲尼联合腹腔灌注复方苦参注射液治疗肝癌伴有腹水患者，临床症状改善率（86.2%）显著高于单独口服索拉菲尼组（58.6%），腹水控制率（93.1%）高于常规组（72.4%），且联合用药能明显降低甲胎蛋白、癌胚抗原125 水平。

2.2.2 中药口服剂联合靶向药物 王国泰等[21]应用松香丸联合索拉菲尼治疗中晚期原发性肝癌，结果显示中西医结合临床获益率显著高于西药组，联合用药生存率（50%）显著高于西药组（15%）。提示松香联合索拉菲尼治疗中晚期原发性肝癌患者临床疗效。中医认为，正气不足，机体免疫力低下是肝癌发病的重要原因。人体脏腑功能虚弱无力抵御外邪，疾病而生。王德华等[22]应用调节免疫力中药去甲斑蝥素联合索拉菲尼治疗原发肝癌43 例，结果提示临床疗效确切，能有效改善患者肝肾功能，提高机体白细胞水平，减轻肝纤维化的发生，安全性良好。蔡绍朋与马振超[23]应用索拉非尼联合平消胶囊治疗初诊老年中晚期原发性肝癌患者，联合用药能提高患者免疫功能，抗肿瘤血管生成。槐耳颗粒联合索拉菲尼总有效率为92.5%，高于西药组（72.5%），治疗后肿瘤治疗功能评定量表在患者生理、心理、社会、功能及症状领域评分较西药组均明显升高，且能改善患者免疫功能，降低不良反应发生率[24]。张庆辉与梁艳华[25]进一步研究发现，槐耳颗粒联合索拉菲尼对于原发性肝癌术后复发患者在客观缓解率、1 年生存率、无进展生存时间、不良反应均明显优于单用索拉菲尼治疗，且值得临床推广。

肝动脉介入化疗栓塞术是肝癌的有效治疗方式之一，通过阻断供血动脉促使肿瘤局部坏死。潘静洁等[26]应用肝动脉化疗栓塞和黄连素片联合索拉菲尼总有效率（75.41%）明显高于单用西药组总有效率（62.97%），且能明显降低血清中血管内皮生长因子含量和术后不良反应的发生率。肝癌晚期患者常伴有肝内、肺部、骨转移等多途径转移，伴随呼吸困难，癌性疼痛等症状，严重影响患者的生活治疗。华蟾素胶囊联合索拉菲尼治疗肝癌伴骨转移患者，结果显示华蟾素胶囊组抗肿瘤临床获益明显优于吗啡组，在疼痛缓解率、厌食发生率方面两组相当，而在便秘发生率和呕吐发生率方面，华蟾素胶囊组明显低于吗啡组[27]。

2.3 中医药外治联合靶向药物 肝癌靶向药物常见的不良反应有手足综合征、红斑、肿胀、乏力、高血压等，严重影响患者的生活质量。皮疹属中医学“中药毒”“药毒疹”等范畴，肝癌患者皮疹是由内生邪毒外化，外感邪气共同作用的结果[28]。王瑞等[29]应用芦荟胶联合海盐对预防索拉菲尼引起手足皮肤反应潜在危险进行干预，降低手足皮肤反应发生率，减轻患者痛苦。陈美丽等[30]应用金银花治疗服用索拉菲尼后并发水疱患者总有效率为91.3%，效果明显，且缩短水疱愈合时间。祝朝富等[31]应用金黄散熏洗手足部位，发现能有效预防索拉菲尼所致手足皮肤反应发生率及减轻手足反应。余玲[32]应用荆防四物汤加减，配合自拟皮肤外洗方（荆芥、防风、当归、紫草等）局部皮肤外洗，每日2 次，明显改善服用索拉非尼、阿帕替尼引起的皮疹。晚期原发性肝癌患者服药后常表现腹泻、纳差、痞满和消化道反应，在治疗中既要健脾化湿，又要固涩收敛。潘晓晓[33]应用艾盐包热熨（粗盐和艾绒以4∶1 比例）翻炒制成艾盐包敷在患者神阙、天枢、关元等穴位烫熨，结果显示能改善索拉菲尼引起的相关腹泻症状，使患者顺利完成抗肿瘤治疗。

3 小 结

分子靶向治疗具有高选择性、高敏感性及高效的特点。临床应用更安全，疗效更确切，明显提高了患者的生存率和生活质量。但肝癌分子靶向药物所带来的不良反应如手足综合征、蛋白尿、高血压、腹泻等严重制约了其发展。同时靶向药物费用昂贵，不可避免的耐药性也限制了其在临床的应用。因此，综合治疗仍是提高肝癌临床疗效的重要途径。大量研究证实，中药在联合靶向药物治疗原发性肝癌中能改善临床症状，控制疾病进程，减轻痛苦，提高机体免疫力，也能降低化疗、放疗及靶向药物所引起的不良反应。虽然中医药联合靶向药物在临床上实践中取得了满意的结果，但目前仍处于起步阶段，基础研究相对比较薄弱。很多临床研究缺乏大样本、多中心、随机双盲对照试验，还需要更深入的研究和探讨。同时由于医学典籍记载内容不尽相同，各代医家观点理论存在差异，在临床实际推广过程中会遇到一定的困难。且缺乏客观评价指标和统一的辨证分型和标准的治疗方案。因此，未来应进一步准确辨证分析，统一规范标准，加强中西医结合基础和临床研究。运用多学科合作手段，将中医、中药融入到现有的治疗方案，以获得疗效好，毒副作用低的治疗方法。