避光输注抗肿瘤药物的研究进展

周淑玲

（上海市静安区中医医院，上海 200072）

目前，临床上治疗恶性肿瘤的主要手段包括外科手术、化疗、放疗、中医药疗法、细胞免疫疗法等。大部分恶性肿瘤患者在治疗的过程中都需要静脉输注抗肿瘤药物，因此需选择合适的输注条件，以保证用药的安全性、有效性及合理性。《静脉用药输注装置安全规范专家共识》中指出，光敏性药物在生产、运输、贮存的过程中都需要避光，部分药物甚至在滴注时也要求避光[1]。一些抗肿瘤药物（包括顺铂、卡铂、亚叶酸钙、环磷酰胺、阿糖胞苷、尼莫司汀、甲氨蝶呤、阿霉素、表柔比星、长春碱、长春新碱、羟喜树碱、紫杉醇、多西他赛、达卡巴嗪等）具有光敏性，需要在避光的条件下进行静脉输注。此类抗肿瘤药物的化学结构较为特殊，而临床上常用的溶媒（如0.9%的氯化钠注射液、5%的葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等）中均有水分子，因此易导致此类抗肿瘤药物在输注的过程中出现裂环、重排、水解、聚合、氧化、异构化等复杂反应。光照可催化加速上述反应进程，在一定程度上降低药物的效价和质量，还可能增加药物的毒性、不良反应等。《抗肿瘤药物实用稳定性研究指南：欧洲共识会议》中对于抗肿瘤药物光稳定性的描述是：大多数抗肿瘤药物并非高光敏性，因此对于药物的稳定性研究而言，可以认为控制药物的温度条件和湿度条件比控制药物的光照条件更为重要；对于已知高光敏性的药物，在按照药品说明书中关于避光贮存、输注的规定进行操作外，还应认识到避光输注的重要性及实际意义[2]。为保证抗肿瘤药物临床应用的安全性及有效性，需对一些抗肿瘤药物避光输注的必要性进行深入研究。现查阅相关文献对避光输注抗肿瘤药物的研究进展进行简述及讨论。

1 临床上常见的需要避光输注的抗肿瘤药物

1.1 铂类抗肿瘤药物

铂族金属配合物（如顺铂、卡铂、奥沙利铂等）被临床上广泛用于治疗恶性肿瘤。铂类抗肿瘤药物会吸收光能，引发光化学反应，降低药物的含量。因此，临床上在输注铂类抗肿瘤药物时应尽量做到避光输注[3]。顺铂具有抗癌谱广、抗癌活性强、能与多种抗肿瘤药物联用产生协同作用、无交叉耐药性、毒副作用可预测和可控等特点[4]。顺铂注射液在室温光照条件下会发生光水合反应和光氧化还原反应，使药液中顺铂的含量降低，还可析出金属铂。结合顺铂的性质及相关的研究结果来看，避光输注顺铂是保证其药效稳定的有效手段，故临床上应尽量避光输注此药[5]。注射用顺铂（生产厂家：齐鲁制药有限公司）说明书的注意事项一栏中有“静滴时需避光”的描述。通过进行顺铂稳定性试验发现，在恒温暗室严格避光的条件下静脉输注此药更为合理，临床上有设立恒温暗室以用来静脉输注铂类抗肿瘤药物的必要[6]。相关的研究证明，进口与国产顺铂复配后在模拟临床室温避光条件下24h内均稳定，在模拟临床室温非避光条件下24h内的降解率均小于5%[7]。该研究认为临床上在输注顺铂时执行普通输液操作即可，能在输液包装上套上避光输液套更好，不必使用避光输液器。卡铂为第二代铂类抗肿瘤药物，其物化性质与顺铂相似。注射用卡铂（生产厂家：齐鲁制药有限公司）说明书的注意事项一栏中有“滴注及存放时应避免直接日晒”的描述。从说明书的文字描述来看，注射用顺铂属于需严格避光使用的药品，而注射用卡铂属于需采取适当避光措施使用的药品。可见，注射用卡铂避光保存及输注的必要性略低于注射用顺铂。研究发现，在自然光的条件下，卡铂-5%葡萄糖注射液在4h的输注时间内未见其药物含量有明显变化，在输注8 h后发现其药物含量有一定下降。因此，建议临床上应将静脉输注卡铂的时间控制在2～4h内，且不建议避光输注[8]。有学者在聚氯乙烯袋中用0.9%的氯化钠注射液分别制备了浓度为0.5 mg/m L、2.0mg/m L和4.0 mg/m L的卡铂溶液，将这三种卡铂溶液贮存在室温、不避光的条件下，其物化性质分别至少稳定3 d、5 d和7 d[9]。但也有研究发现，将浓度为0.8mg/m L和3.2mg/m L的卡铂-5%葡萄糖注射液在不同强度的光照下放置1～10h，其降解率均为10%[10]。Pujol等[11]研究发现，卡铂在光照条件下的降解率明显高于在黑暗条件下的降解率。

1.2 烷化剂

环磷酰胺是一种环状的双-（β-氯乙基）磷酰胺类化合物，其对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、肉瘤、消化道肿瘤等均有良好的治疗效果，是目前临床上较为常用的化疗药物之一。在室温、正常光照条件下，注射用环磷酰胺与0.9%的氯化钠注射液、5%的葡萄糖注射液和5%的葡萄糖氯化钠注射液3种常用溶媒配伍后，在0 h、1 h、2 h、4 h、6 h内其外观及含量均无明显变化[12]。刘青松[13]研究发现，注射用环磷酰胺与注射液（即溶媒）配伍后，在稳定室温及持续光照的条件下，其外观及基本含量在6 h内无明显改变。

1.3 作用于核酸转录的药物

阿霉素是一种抗生素类抗肿瘤药物，可通过抑制肿瘤细胞RNA和DNA的合成而起到抗肿瘤的作用。此药的抗肿瘤谱较广，对多种恶性肿瘤均有抑制作用，属于细胞周期非特异性药物（CCNSA），对各种生长周期的肿瘤细胞均有杀灭作用。在室温、不避光的条件下，对阿霉素与5%的葡萄糖注射液、0.9%的氯化钠注射液、5%的葡萄糖氯化钠注射液、注射用水配伍后的稳定性进行考察发现，日照对其稳定性的影响很大，经日照10m in其含量即下降10%左右，溶液颜色也逐渐变淡，而室内漫射光对其稳定性几乎无影响[14]。可见，阿霉素在临床输注的过程中应注意避免受到日光照射。酒石酸长春瑞滨是一种半合成的长春碱类抗肿瘤药物，常被用于治疗非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、晚期卵巢癌、恶性淋巴癌等。酒石酸长春瑞滨对温度、湿度、光照均较为敏感，光照条件下其澄清度较差[15]。故临床上应尽量避光输注此药。

1.4 蒽环类药物

表阿霉素也叫表柔比星，为阿霉素的同分异构体，其抗肿瘤作用与阿霉素相等或略高，但其对心脏的毒性较阿霉素小。研究发现，注射用盐酸表柔比星溶液在室温不避光及室温避光条件下均在24h内表现稳定，含量均保留90%以上[16]。吡柔比星为蒽环类细胞周期非特异性抗肿瘤药物，适用于治疗乳腺癌，其对头颈部癌、膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌、卵巢癌、宫颈癌等也有一定疗效。本药可直接嵌入DNA双链间，对DNA聚合酶产生抑制，阻止核酸的合成，使细胞在G2期不能分裂，从而导致肿瘤细胞死亡。有学者进行吡柔比星的稳定性试验发现，此药在室温、避光条件下较稳定，贮存7h后分解小于10%；在日光条件下较易分解，性质不稳定，贮存7h后分解超过25%[17]。由此该学者认为吡柔比星对光照较敏感，在室温下应采取避光保存及输注的措施。研究发现，盐酸吡柔比星的灭菌注射用水溶液或5%的葡萄糖注射液溶液在室温光照及避光条件下放置10 h后其外观均无变化，但其在光照条件下比避光条件下含量下降更快，这说明吡柔比星配制后在避光条件下的稳定性优于光照条件下的稳定性[18]。因此，临床上在配制好盐酸吡柔比星溶液后应尽快完成避光输注，以避免因药物含量减少而导致药效下降。

1.5 其他抗肿瘤药物

长春新碱是从夹竹桃科植物长春花中提取出的有效成分，其抗肿瘤谱广，可通过抑制微管蛋白的聚合而影响纺锤体微管的形成，使肿瘤细胞的有丝分裂停止于中期，进而达到抗肿瘤的目的。长春新碱还可干扰蛋白质的代谢，抑制RNA多聚酶的活力、细胞膜类脂质的合成及氨基酸在细胞膜上的转运，从而诱导多种实体肿瘤细胞凋亡。注射用硫酸长春新碱（生产厂家：浙江海正药业股份有限公司）说明书的注意事项一栏有“注入静脉时避免日光直接照射”的描述。有学者研究EPOCH化疗方案（依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+多柔比星）中依托泊苷、盐酸多柔比星、硫酸长春新碱与0.9%的氯化钠溶液配伍后的稳定性发现，上述药液在室温避光与不避光条件下颗粒数有显著性差异，提示临床上在使用依托泊苷、盐酸多柔比星和硫酸长春新碱时从配置到给药的过程均应在避光条件下进行，药液应置于褐色输液袋中保存，避免药液因受到光照而产生不溶性颗粒物[19]。

2 临床上避光输注抗肿瘤药物的方法

《静脉用药输注装置安全规范专家共识》中指出，静脉滴注药物时传统的避光输注方法是用旧的深色布或塑料袋进行包裹避光。但该方法操作繁琐复杂，费时费力，存在一定的局限性。目前，国家药监局批准生产的一次性使用避光输液装置在药物的避光输注中得到了广泛应用。一次性使用避光输液装置的输注管路中含有避光剂，能防止一定波长范围的光线透过，避免受光照的影响而使药物的结构、成分等发生变化，导致药效降低。为了规范临床用药，保证用药的安全性与有效性，建议输注光敏性抗肿瘤药物时应现用现配，避免在光线较强的环境中输注药物，并适当采取关闭室内日光灯、拉上窗帘、盖上遮光布等避光措施，必要时可使用避光输液装置（如避光输液器、避光输液袋等）进行输注[1]。

3 讨论

在静脉输注药物的过程中，若药物的有效成分发生变化，不仅会影响患者的疗效，还会增加其不良反应的发生风险，或导致严重的不良事件。药物的稳定性不仅与其结构密切相关，还与药物所用的溶媒、包装材料、放置时间及输注的温度、时间、顺序、有无光照等有关。避光是药物在贮存和临床使用过程中保证药品质量的重要措施，尤其是一些对光敏感性强的药物，更应进行避光贮存及静脉输注[20]。通过查阅相关的文献发现，抗肿瘤药物是否有避光静脉输注的必要性在不同文献中的结论不一致。药学人员应首先认识到哪些药物为光敏性抗肿瘤药物，可通过翻阅药品说明书、查找相关文献及总结试验结果等建立本院的避光输注药品目录，并及时对目录进行更新和维护。对于说明书中明确要求避光输注的药物，必须严格执行避光输注操作。对于说明书中未要求避光输注但其他资料上有避光输注要求的药物，可参考相关的稳定性试验结果进行综合判断。若能充分证明药物存在光稳定性，可不必采取避光输注措施；若不能证明药物有光稳定性，需采取避光输注措施，以保证用药的有效性和安全性，减少医疗争议[21]。《抗肿瘤药物实用稳定性研究指南：欧洲共识会议》中指出，一些国家的所有静脉输液装置和预装注射器都使用避光袋进行包裹，故在这些国家研究药物的光稳定性没有必要性和实际意义[2]。因此，近几年国外关于药物光稳定性的研究较少。我国可效仿欧洲一些国家的做法，采取避光输液装置输注抗肿瘤药物，尽可能地减少光照对药物稳定性的影响。对于全面采用避光输液装置的方案，考虑到存在成本增加、需大范围进行操作培训等问题，尚有待于通过进一步的调研及开展试点工作来探讨该方案的可行性。《抗肿瘤药物实用稳定性研究指南：欧洲共识会议》指出，应鼓励医药企业和医疗单位进行更多的关于抗肿瘤药物稳定性的研究，以得到详实的数据；这些数据有很高的临床参考价值，但在药品说明书中很难获得，或一些药品说明书只有类似“不要暴露在光照下”的简单说明，并未提供实际有用的信息[2]。国内关于抗肿瘤药物避光输注的研究较少，且大多研究均停留在实验室层面，偶有模拟临床输注条件下开展的药物稳定性试验，但试验结果的可信度及对临床实践的指导意义都不高。

医院的药学部门不但要加强药品购进和贮存环节的避光管理，还要加强药品在临床使用过程中的避光管理。医务人员（尤其是药学人员）应首先明确区分避光贮藏和避光输注两个概念，要求避光贮藏的药品并不一定需要避光输注，而要求避光输注的药品则通常需要避光贮藏。药学人员在掌握药物的化学结构、用法用量等药学知识的同时，也应掌握药物在临床使用时的注意事项。在审核医嘱的过程中，应重视药物的实际用法，选择能保障疗效且可操作性强的用法，进而保证患者用药的安全性及合理性。药学人员应根据药品说明书、《中华人民共和国药典临床用药须知》等资料，并结合实际用药情况，总结、梳理需避光贮存和输注、遇光效价降低的抗肿瘤药物目录，做好严格避光输注、尽量避光输注等必要性分类，建立健全的避光药品分类管理制度[22]。同时，要及时更新该管理制度，并以文件的形式将其与避光输注药品目录发送到各个科室，使全院的医务人员重视抗肿瘤药物的避光输注操作，并规范操作流程，做到“有监督、有反馈、有落实”。当需要避光输注抗肿瘤药物时，医务人员有义务提前简要、通俗地告知患者所用药物的名称、用法用量、药理作用、需避光输注的原因、避光措施、不良反应及注意事项等，并指导患者正确地配合治疗，在取得其理解和配合后，方可开展抗肿瘤药物规范化避光输注的工作[23]。临床药师应对未按规定执行药物避光输注的不合理医嘱进行干预，及时反馈给临床科室，提出合理化建议，建议临床医生在之后的工作中对需避光输注的药物做好医嘱备注。之后需重点检查不合理医嘱经干预后的改正和落实情况，再及时反馈给临床科室，充分落实抗肿瘤药物避光输注的闭环式管理制度。

综上所述，一些抗肿瘤药物（如铂类抗肿瘤药物、烷化剂、作用于核酸转录的药物、蒽环类药物等）具有光敏性，需要在避光的条件下输注。针对这种情况，医务人员（尤其是药学人员）应明确哪些抗肿瘤药物具有光敏性，并严格对此类药物进行避光输注，尽量减少光照对此类药物稳定性的影响，保证临床用药的安全性及有效性，节约医疗资源，提升医疗服务的质量。