A型肉毒毒素治疗雷诺现象的研究进展

王远卓，郑清月，张翰林，唐珂韵，房柔妤，孙秋宁

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 皮肤科, 北京 100730)

雷诺现象(Raynaud’s phenomenon，RP)是一种由低温或情绪应激引发的血管痉挛反应。自2004年证明A型肉毒毒素(botulinum toxin A, BTX-A)可治疗雷诺现象后，学界已开展多项研究[1]。本文就最新研究进展进行了综述，回顾并总结A型肉毒毒素治疗雷诺现象的机制及疗效，为临床治疗实践提供参考。

1 雷诺现象的介绍和发病机制

雷诺现象的发病率为3%～5%，好发于秋冬季，多见于女性。虽然任何年龄患者均可发病，但多见于20至40岁。根据是否存在背景疾病，可分为原发性或继发性雷诺现象。原发性雷诺现象又称雷诺病，通常自发， 病程较轻； 而继发性雷诺现象常见于系统性硬化症等自身免疫病，往往迁延不愈。二者的患病率之比约为9∶1。临床上，雷诺现象呈现指/趾的三相改变：先变白(血管收缩、痉挛)-再变紫(血流淤积、缺氧)-后变红(反应性血管舒张)[2]。该病的发病机制尚不明确，可能与血管舒缩自稳态破坏、血管异常、血管神经调节异常、炎性反应状态等多因素相关，低温或情绪应激是发病的主要诱因。

雷诺现象尚无根治性治疗方法。现有方法以预防和药物为主，如预防感冒、戒烟和使用钙离子通道拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、前列腺素等。部分难治性患者在使用多种药物后无效，缺血严重，皮肤溃疡无法愈合，需进行手术治疗。手术治疗短期效果较佳，但长期随访表明其存在疾病复发率高、创面大难以愈合、并发症多的缺点[3]。治疗中，患者常感到焦虑、抑郁、身体功能欠佳[4]，因此迫切需要开发新疗法。

2 A型肉毒毒素治疗雷诺现象的机制

肉毒毒素来自于肉毒梭菌，根据发现顺序，将其分为A～G 7种血清型。A型肉毒毒素已广泛应用于皮肤疾病治疗和医学美容，如面肌联动症、面肌麻痹、面部皱纹等。然而，其治疗雷诺现象的机制尚不十分清楚。一种广为人知的作用是，A型肉毒毒素可抑制神经肌肉接头处的乙酰胆碱释放，并介导肌肉松弛麻痹。因此，在注射后，它可以松弛血管壁平滑肌，改善血流灌注，减轻疼痛。这一效果可持续数月到数年，甚至可达到疾病完全缓解。

但该作用不能单独解释患者经历的快速症状改善。多项研究表明A型肉毒毒素可通过其他机制如扩张血管、抑制疼痛相关神经元、防止血管内血栓形成来改善血流灌注并减轻疼痛。A型肉毒毒素可以抑制交感肾上腺素能和胆碱能缩血管纤维来扩张血管，增加血流。同时，它会抑制内皮素-1等缩血管物质来增加血流灌注。A型肉毒毒素可抑制去甲肾上腺素、P物质、谷氨酸和降钙素基因相关肽等疼痛相关神经递质的释放，这些神经递质可促进C纤维去极化，引发慢性疼痛。在大鼠模型中，A型肉毒毒素还可阻止α2肾上腺素能受体募集、抑制血管内微血栓形成，改善血流和减轻疼痛[5]。

3 A型肉毒毒素治疗雷诺现象的早期研究

2004—2015年，数篇文章报道局部注射A型肉毒毒素有助于缓解疼痛、减轻症状、促进溃疡愈合，明显提高了患者的生活质量[1, 6-8]。这些文章纳入1～33例患者，注射剂量10～100 U，随访时间6～72个月不等。疗效的评估主要依托于患者的主观描述或临床评分改善，如评估疼痛、僵硬、麻木、冷感程度等的雷诺评分和视觉模拟评分，同时记录了皮肤浅层血流量、患指表面温度、指端血氧饱和度和手部血管超声等数值指标客观反映疗效。

A型肉毒毒素对原发性和继发性患者均有疗效。多数患者报告治疗后手部温暖，病情缓解，数值资料有统计学意义上的改善，有效时间可达数月。少数患者报告了轻微不良反应，包括疼痛和一过性肌无力。一项研究中报告了3例严重不良反应。这些患者因治疗引起瘫痪，出现肌肉无力、疲软的症状长达2月[6]。其他研究也指出，即使多数患者在治疗后症状改善，但某些患者的疼痛症状不能持续缓解，需要反复注射A型肉毒毒素[7]。从研究类型上分析，除一篇纳入20例继发性雷诺现象患者的前瞻性自身对照研究[7]和一篇含8例雷诺现象患者的随机自身对照研究外[8]，其余文章均为病例报道或病例系列研究，缺乏大样本的随机对照研究。此外，药物注射部位、患者纳入标准、疾病严重程度、评估指标存在较高异质性，因此研究结果存在差异，可信度较低。

4 A型肉毒毒素治疗雷诺现象的最新进展

近5年，在先前工作基础上，学界逐步认识到A型肉毒毒素治疗雷诺现象的潜力。一篇系统回顾总结了早期研究的经验，指出除自身随机对照研究外，其余研究具有较大的研究偏倚，目前的证据尚不支持将该治疗作为一线疗法。雷诺现象的管理指南也指出，A型肉毒毒素注射仅适用于作为附加手段治疗，且证据等级较低。然而，早期研究较高的有效性和安全性增进了学者的研究热情，仅2016年就有4项研究报告了A型肉毒毒素治疗雷诺现象的临床结果，其中3项为病例报道或病例系列研究，另一项前瞻性研究纳入了10例日本继发性雷诺现象患者，填补了已研究样本中亚洲病例较少的情况[9]。这些研究观察记录了雷诺评分、视觉模拟评分、皮肤表面温度等指标，治疗后指标明显好转，未出现不良反应。

为进一步确认A型肉毒毒素治疗雷诺现象的疗效，2017年进行了迄今为止最大的随机、双盲、对照临床试验。共纳入40例硬皮病相关继发性雷诺现象患者，以自身作为对照，一只手接受50 U A型肉毒毒素注射，另一只手接受灭菌0.9%氯化钠溶液注射。主要指标为治疗前后患者手部血流量，次要指标为视觉模拟评分和雷诺评分。结果显示，使用A型肉毒毒素未显著增加患者手部血流量。在注射后1月随访时，与安慰剂相比，治疗组的手部血流量下降更多。注射后4月随访时，两组间血流变化无明显差异。次级指标显示有轻微改善，但无统计学意义，未报告严重不良反应，结论为尚不支持在硬皮症相关雷诺现象患者中使用A型肉毒毒素[10]。北京协和医学院也于2017年进行了一项随机对照研究，共纳入20例继发性雷诺现象患者，评估指标包括皮肤温度、雷诺评分、痛觉模拟评分、上肢功能评分、溃疡评分、皮肤镜分期等。结果显示皮肤温度和雷诺评分有一定改善，其他指标无统计学差异，未报告严重不良反应。

近3年研究发现可使用A型肉毒毒素治疗特殊类型或难治性雷诺现象，从而扩大了该疗法的适用范围。2018年，报告一例使用A型肉毒毒素治疗CREST征患者中雷诺现象的案例，注射后患者疼痛缓解，皮肤溃疡愈合[11]。另一篇报告3例硬皮症后继发脚趾雷诺现象对A型肉毒素的反应，3例患者均报告注射后疼痛减轻、皮肤颜色恢复、耐寒能力增强[12]。3篇病例研究报告了难治性雷诺现象在使用A型肉毒毒素治疗后得到缓解，没有任何相关不良反应[13-15]。A型肉毒毒素也适用于治疗口腔和面部雷诺现象，进而拓宽适用范围[16]。2019年，一项研究指出冬季前对继发性雷诺现象患者注射A型肉毒毒素可起到预防作用，减少低温引起的疼痛和溃疡[17]。手术前注射A型肉毒毒素作为辅助治疗也有较高的价值，有助于改善预后。最近，一篇研究指出A型肉毒毒素也可治疗青少年的原发性和继发性雷诺现象[18]。

最新研究也集中在开发更有效的注射方法，减少患者痛苦和治疗相关不良反应。一项实验证实，在40例患者中经手指背侧途径注射100 U A型肉毒毒素，能降低雷诺现象发作频率和严重程度，并有效减少疼痛和肌萎缩等治疗不良反应，改善患者的寒冷耐受，从而开发出一种新的治疗入路[19]。其他研究提出，相比于传统近端和远端手掌注射，指间注射A型肉毒毒素耐受性更好，不需要任何麻醉处理，可在门诊基础上进行[20]。一项尸体研究提供了新思路，超声引导下A型肉毒毒素注射可获得更佳疗效，注射剂量小于传统方法，未报告不良反应[21]。

治疗相关不良反应及注射剂量及注射方法具有一定联系。目前的经验性剂量为10～100 U，大多文献中报告注射剂量为100 U[22]。不良反应较少见，在不同文献中报道为患者总数的5%～27%。局部影响可能包括注射部位疼痛、瘀斑或一过性肌肉无力[23]。虽然一些文章指出使用1 000～2 000 U可能获得更佳的治疗效果，但治疗相关不良反应的风险也显著增加。注射入路显著影响了不良反应的发生率，远端手掌注射、指间注射可能有更好的耐受度[24]。一例难治性患者接受A型肉毒毒素注射后出现持续性肌肉萎缩和手部无力的严重不良反应，错误注射方法(肌内注射)可能导致该不良反应[25]。一些文章指出，低至10 U的注射剂量也能收到很好的疗效，因此需综合评估近期治疗效果、远期复发率和治疗不良反应。

研究设计在很大程度上决定临床研究的质量。随机对照试验优于其他设计，结果偏倚最少。目前仅发现3项研究为随机对照试验，其中2项研究结果指出与对照相比主要指标无统计学意义改善。虽然其余研究大多支持A型肉毒毒素治疗的积极效果，但其循证医学证据较差，无对照组或对照组人数较少。仍需更大样本的随机对照实验来确定使用A型肉毒毒素治疗雷诺现象的有效性和安全性。

5 问题与展望

A型肉毒毒素在治疗雷诺现象中具有一定的应用潜能和临床价值。尽管如此，一些问题仍旧存在。在治疗机制方面，最新研究较少集中于动物实验，进展有限，主要假说仍停留在10年前血管舒张和疼痛递质抑制上。需要建立更好的动物模型来揭示这一治疗方法的作用机制。

虽然本文中多数证据支持A型肉毒毒素在治疗雷诺现象中发挥积极作用，两项自身随机对照研究却均未发现注射后实验组较对照组有明显改善。注射产生的积极疗效需排除安慰剂效应或实验者主观效应。

同时，A型肉毒毒素需要反复注射以维持长期疗效，药物的治疗成本较高。不同研究发现短或数周至长达6年的持续效应。这表明不同患者对药物敏感性不同，治疗效果存在较高的异质性。较高剂量注射可能会增加治疗不良反应，而较低剂量不能使难治性患者收到远期持续良好疗效。注射入路选择也会显著影响患者耐受和疗效。由于并发症、注射疼痛及治疗费用，患者可能很难全年注射药物。

这些局限性并未限制所涉研究的价值。对于严重的继发性和难治性雷诺现象患者，手部功能较差，并发症很多，易引起严重缺血性改变，传统药物治疗和手术治疗无法单独控制。在特殊类型雷诺现象中，A型肉毒毒素也取得了一定的疗效，在该群体中，对开发新治疗方法的需求非常迫切。因此，科学的患者管理、确定个性化注射剂量和注射入路是必要的。