将基础研究转化为产业化研究的探索

李慧，李闻涓，侯志伟，任晋生，罗兴洪

江苏先声药业有限公司，转化医学与创新药物国家重点实验室，南京 210042

创新药的开发大体需要经过药物发现、临床前研究、临床试验研究（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）、药品注册申报、审评审批等多个环节。其中，药物发现阶段耗时最长，大约需要2~10 年。这个阶段主要开展基础研究，但目前我国科技成果转化率仅在10%左右、产业化水平不到5%［1］，这意味着有大部分基础研究未能进入到应用研究阶段。转化医学的5大任务之一是加速从药物发现到创新药实现的转化，即将实验室的科研成果转化为有临床应用价值的产品［2］。本文总结了一些将基础研究进行产业化转化的研究探索，以期为后续转化医学研究提供借鉴。

1 将基础研究转化成产业化研究的方式

1.1 技术转让加速转化

高校或临床中的科研人员在基础研究中会发现一些新化合物或现有药物的新作用机理，但由于受多种因素限制，相关成果往往难以转化为产品。部分企业虽具有产业化研究的经验和能力，却无法在基础研究中投入大量的精力。基于此，建议将基础研究成果通过技术转让的方式加速其向产业化研究的转化。

人工智能（artificial intelligence，AI）赋能的药物设计是一项具有极大潜力的颠覆性新兴技术，可为下一代高选择性及不可成药靶点药物分子的发现提供强有力的技术支撑。某公司通过AI 赋能进行药物设计，从数百万个化合物中筛选出了抗肿瘤创新药ALM005 并完成了前期基础研究，然后通过技术转让，将ALM005 在全球范围内所有适应症的开发和商业化权益转让给本实验室［3］，从而加速了抗肿瘤创新药ALM005 的产业化研究进程。

艾拉莫德是一种具有抗炎、抗骨吸收及免疫调节等作用的新型小分子抗风湿药（diseasemodifying anti-rheumatic drugs，DMARDs），可改善病情［4］。2005 年某企业计划开发抗类风湿性关节炎的创新药，文献检索后发现天津药物研究院正在进行该类药物的基础研究并即将申报临床。通过与天津药物研究院的技术转让，该药于2011年实现了产业化，极大缩短了上市时间。

1.2 专利授权加速转化

可考虑通过专利授权的方式，将部分已完成基础研究的国外创新药引入国内，实现国外创新药在国内的产业化和商业化，为临床患者提供更多的治疗方案。

1.2.1 治疗脑水肿创新药AER-271 的专利授权转化

我国每年约有250 万脑卒中患者，其中多数可能发生危及生命的严重致残性脑水肿或脑肿胀［5］，临床治疗尚存在较大缺口。美国Aeromics 公司尝试开发用于治疗严重急性缺血性卒中的静脉注射用水通道蛋白-4（recombinant aquaporin 4，AQP4）抑制剂AER-271。该成份是基于2003 年诺贝尔化学奖的科学成果（即水通道生理学）开发出的一类全球首创化合物。AER-271 可通过减少或控制脑水肿进程，改善脑卒中、脑外伤、脑外科手术、脑瘤患者的病情。本实验室于2019 年11 月与Aeromics 公司达成战略合作，将在我国共同研发AER-271 并使其商业化。该合作将加速推动AER-271 临床研究阶段项目的开发进程，促进基础研究向产业化研究的转化，尽早惠及我国脑水肿患者。目前，Aeromics 公司已经成功完成了全球Ⅰ期临床试验研究［6］

1.2.2 防治骨髓抑制创新药trilaciclib 的专利授权转化

目前，肺癌是全球发病人数排名第2、死亡人数最多的癌症［7］。2020 年我国新发肺癌患者82 万人、死亡人数达71 万，在各癌种统计结果中均列居第1［8］。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是临床上常见的呼吸道肿瘤疾病之一，有研究表明其发病率占肺癌的85%以上［9］。

骨髓抑制（chemotherapy-induced myelosuppression，CIM）是化疗药物导致的常见严重不良反应（adverse drug reaction，ADR）。CIM 不仅会降低患者的生活质量，还会影响抗肿瘤治疗的整体获益。临床上常采用减量或延迟给药的方法降低ADR 发生率、减轻ADR 程度，但同时也降低了化疗的抗肿瘤效果。

Trilaciclib 为某公司开发的一种细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6（cyclin dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制剂。Trilaciclib 可短暂维持骨髓中造血干细胞和造血祖细胞（hematopoietic stem cells and progenitor cells，HSPC）的G1 细胞周期阻滞，从而保护细胞免受化疗刺激。该药与化疗联用时，还可改变肿瘤免疫微环境。作为第一个通过保护HSPC 减少CIM 的药物，trilaciclib 为“主动应对”CIM 的新治疗模式提供了可能［10］。本实验室于2021 年8 月与该公司签署专利独家许可，引进了trilaciclib 在我国所有适应症的开发和商业化的权益［11］，以期通过国际合作，加快trilaciclib的研究进程，使NSCLC 患者受益。

1.2.3 治疗阿尔茨海默病创新药varoglutamstat 的专利授权转化

阿尔茨海默病（alzheimer disease，AD）是一种起病隐匿的神经系统退行性疾病，临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格、行为改变等全面性痴呆表现为特征［12］。随着我国AD 患病率的上升，其已成为患者、家庭和国家医疗系统的沉重负担，且目前尚无特效治疗药物。

德国某生物技术公司在全球率先研究出靶向神经毒性淀粉样蛋白 N3pE（pyroglutamic acid-Aβ，pGlu-Aβ）的AD 治疗药物，目前已进入临床试验阶段。为了在国内快速推进AD 药物的产业化开发进程，本实验室于2021 年6 月获得该公司专利授权，可在国内进行产业化开发，包括处于Ⅱb期临床试验阶段的靶向N3pE 药物varoglutamstat（PQ912）和处于临床前研究阶段的单克隆N3pE 抗体PBD-C06。其中，varoglutamstat 是谷氨酰肽环转移酶（glutaminyl peptide cyclotransferase，QPCT）的口服小分子抑制剂。QPCT 可催化具有神经毒性的N3pE 淀粉样蛋白生成，该蛋白与β淀粉样多肽的生成有关，且会对其他病理过程产生不良影响，包括加快Tau 蛋白病理表现、神经炎症和突触功能受损。Varoglutamstat 通过抑制QPCT，减少N3pE 淀粉样蛋白的生成，可在AD 发病早期预防神经元损伤。PBD-C06 是一种人源化、去免疫性IgG1 抗体药物，其结构经修饰后可结合并去除大脑中的 N3pE 淀粉样蛋白。该抗体药物经优化后具有低免疫原性和低乙酰胆碱受体诱导活性（acetylcholine receptor-inducing activity，ARIA），可降低其用药后的ADR 发生率。

1.3 共同开发加速转化

部分专利期内的国外创新药可解决国内的部分临床需求，但其在国内的研究和上市尚存在多个环节，可通过共同开发加速其在国内的产业化转化，满足临床需求。

类风湿性关节炎是一种慢性、系统性自体免疫紊乱疾病，临床表现为关节僵直、肿胀、疼痛，且随着疾病的进展会导致患者的关节软骨及骨组织被破坏。治疗不及时还会导致患者关节畸形、活动能力障碍，进而丧失工作和生活能力［13］。某生物制药公司开发了一种CTLA4-Fc 融合蛋白药物阿巴西普，该药可通过与抗原呈递细胞表面的CD80、CD86 结合，抑制CD86 与T 细胞表面CD28 的相互作用，进而抑制自身抗原诱导的T 细胞活化、减弱下游炎症反应，进而治疗类风湿性关节炎［14］。

为了加速阿巴西普在国内的产业化进程，本实验室与该公司达成战略合作，负责阿巴西普在国内的临床试验研究和药品注册。通过共同开发，阿巴西普注射液（商品名：恩瑞舒）于2020 年1 月在国内正式批准上市。该药为目前全球类风湿性关节炎治疗领域第一个、也是唯一一个被批准的T 细胞选择性共刺激免疫调节剂［15］，使国内在该领域的创新药研究至少加快了10 年。

2 讨论

国内生物制药行业已迈入一个全新的、更充满挑战性的时代。国内大多数制药企业正在逐步向创新型企业转型，通过转化医学实践与许可引进（license-in），打造具有同类最优（best in class，BIC）和同类最先（first in class，FIC）项目的优质管线，创新能力迅速提高。部分创新型公司纳入经验丰富的科学家进行项目搜索与评估（search and evaluation），及时了解全球生物医药最新研究进展，并判断其与公司发展战略的契合度，促进创新项目的快速转化。

目前国内基础研究向产业化研究的转化常采用技术转让，即将前期研究成果、未来收益等全部一次性转让。而国际转化多为专利授权和共同开发，即国外公司保留在该国或其他国家的开发权益，而将我国的产业化和商业化权益转让给国内公司。建议国内药企采用多种转化方式，加快相关创新药的研发进程与上市，满足国内的临床用药需求，为国内患者和企业带来经济和社会效益。